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談抗甲狀腺癌的藥物與展望

衛生福利部雙和醫院 血液腫瘤科 趙祖怡醫師

2017 元月 06

前言
甲狀腺癌依組織型態可分為四種,包括三種由甲狀腺濾泡上皮所衍生出來的乳突型,濾泡型及未分化型癌,各佔約80-85%,10-15%及1-2%。另外一型是由副濾泡細胞所衍生出來的髓質型癌,約佔所有甲狀腺癌的3-4%,本文所提到的分化型甲狀腺癌是指乳突型及濾泡型兩種。

分化型甲狀腺癌在使用包括手術切除,放射碘131藥物及甲狀腺荷爾蒙抑制劑的治療下成效極佳,其十年存活率可達95%以上。儘管如此,仍有部份病人終會進展成難治型癌症,處理起來較為棘手,在過去醫師能使用的治療方法十分有限,化學治療是不得已的選擇,但效果並不能令人滿意,且產生的副作用也難為病人所容忍,近年來由於分子生物學的進展,使得我們對甲狀腺癌的分子致病機轉得以進一步瞭解,再加上分子標靶藥物在癌症治療的突破,使得難治性分化型甲狀腺癌及無法使用放射碘131治療的髓質型甲狀腺癌也出現了曙光。

甲狀腺癌之分子致病機轉
癌症是一種基因發生不正常改變(基因突變)而產生的疾病,由於基因的變化導致細胞獲得以下的能力:無限制的增殖、具有侵略性、會轉移到其他器官、促進血管增生以得到營養、以及不會自我凋亡等。甲狀腺癌也不例外,從1990年代我們所知的RAS,RET/PTC兩種基因變化,到目前已擴展至其他多種基因的變化,包括:TP53,TRK,PTET,B-catenin,PAX8/PPARr,BRAF,PIK3CA,BRAF/AKAP9,AKT1,ETV8/NTRK3,STRN/ALK,TERT…等。科學家發現分化型甲狀腺癌的惡化常和細胞內MAPK及新生血管生成訊息傳導路徑上的蛋白質基因變化有關,因此如何利用這種知識開創新的治療契機成了過去數年來研究的重點,而這些努力也逐漸有了成果,導致新藥的問世。

難治性分化型甲狀腺癌的新藥物
對於已發生遠端轉移的分化型甲狀腺癌在經由手術、放射碘131、甲狀腺素抑制劑及放射性治療失敗的病人在治療的選擇上包括:觀察,標靶藥物治療,及傳統的化學治療。由於標靶藥物之療效/副作用比化學治療為佳,目前已取代化學治療的地位。在標靶藥物的領域裡,最有效的治療機轉是抑制腫瘤血管的新生。然而這些藥物因為對癌細胞並不具有殺傷性,故只能對疾病病程修飾,並無法使疾病痊癒,目前已被美國食品藥物管理局核准的標靶藥物有Sorafenib及Lenvatinib。

Sorafenib的商品名為蕾莎瓦,原本是使用來治療肝癌及腎臟癌的藥物,在2013年被美國食品藥物管理局核准可使用治療難治性分化型甲狀腺癌。它是一種口服的小分子藥物,主要作用的標靶是第1、2、3型血管上皮生長因子之受體(VEGFR),血小板衍生生長因子受體(PDGFR),RET/PTC蛋白質,C-Kit蛋白及BRAF蛋白。在上市前第三期臨床試驗中,使用蕾莎瓦藥物治療的病人比對照組使用安慰劑的病人其疾病無惡化期從5.8個月改善至10.8個月,服藥比不服藥疾病惡化之風險降低41%,但也有19%的病人因副作用而必須永久停藥,有54%的病人在服藥半年時仍可得到控制。由於蕾莎瓦會抑制BRAF蛋白,故可能會導致皮膚鱗狀上皮癌的發生。

Lenvatinib商品名樂衛瑪,也是一種口服小分子標靶藥物,所抑制的標靶為血管上皮生長因子受體,RET蛋白,第1到4型纖維母細胞生長因子受體激酶。2015年獲得美國食品藥物管理局核准使用於治療難治性分化型甲狀腺癌。在上市前第三期臨床試驗中發現服用¬¬樂衛瑪之病人與服用安慰劑的病人比較起來其疾病無惡化期從3.6個月進步到18.3個月,且反應率由1.5%進步到64.8%,服藥比不服藥組疾病惡化之風險降低79%;而且不論這些病人以前是否有用過標靶藥物治療均能得到類似結果。甚至有1.5%的病人腫瘤完全消失,但也有14.2%的病人因副作用而停藥。

以上這兩種藥物之主要作用標的均為血管上皮生長因子受體,而且在上市前之臨床試驗均有相當比例的病人會產生無法容忍之副作用,因此,以下也要特別提一下這類藥物之副作用。以抑制血管上皮生長因子受體來達到目的的藥物通常會共有以下之副作用:高血壓、頭痛、甲狀腺功能失常、腎功能異常、出血傾向、動脈栓塞及血栓形成、心毒性、關節及肌肉痠痛、手足症候群、傷口不易癒合、噁心、嘔吐、腹瀉、肝毒性、肌肉萎縮等等,仔細的監測及處理藥物的副作用也是在使用這類藥物治療時須特別注意的事項。

另外一比較具有潛力治療難治性分化型甲狀腺癌的小分子標靶藥物為Vandetanib (商品名Zactima),其可抑制血管上皮生長因子受體,RET/PTC蛋白及表皮生長因子受體。在一項第三期臨床試驗中,服用Vandetanib病人較服用安慰劑的病人疾病無惡化期從5.9個月進步至11.1個月,惡化風險降低37%,然而其腫瘤反應率僅8%,因此想以此藥來縮小腫瘤藉以緩解症狀並不恰當。

髓質型甲狀腺癌的新藥物
髓質型甲狀腺癌是一種神經內分泌腫瘤,由於其並不會吸收碘,故以放射性碘治療是無效的,傳統的治療包括手術切除及放射治療,治療失敗後便會以化學治療作為救援。同樣地,小分子標靶藥物在近年來有突出的表現,因此美國食品藥物管理局目前已核准以下兩種藥物可以使用。

第一種藥物即為前段所提到的Vandetanib,在上市前的第三期臨床試驗中,服用此藥物比服用安慰劑的病人疾病無惡化期從19.3個月進步到30.5個月,疾病惡化的風險降低54%,腫瘤能縮小之機會從13%進步到45%;此藥物常見的副作用包括腹瀉、皮疹、噁心、高血壓、頭痛、疲勞、食欲降低、腹痛、血鈣降低、血糖降低、肝功能異常等。由於此藥物仍具可觀的副作用,美國食品藥物管理局仍只核准特定醫療機構才能開立處方。

另外一被核准的藥物為Cabozantinib,它也是一種口服小分子標靶藥物,作用的標的為血管上皮生長因子受體,C-MET蛋白及RET蛋白。在上市前的第三期臨床試驗,服用藥物比服用安慰劑的病人疾病無惡化期從4個月進步到11.2個月,疾病惡化風險降低72%,有27%的病人腫瘤會縮小,常見的副作用為腹瀉、口腔黏膜炎、手足症候群、高血壓以及腹痛,另外較少見但嚴重的副作用為¬廔管形成及下顎骨壞死。

展望
本文針對目前已被美國食品藥物管理局所核准的新型標靶藥物作了簡介,但是仍有許多更新的標靶藥物目前正如火如荼的發展中,有一部份的研究成果將會更加鞏固現有標靶藥物治療甲狀腺癌的觀念,另外有一些研究將依分子致病機轉更加深入探討如何達到精準治療有效副作用低的目標。目前正在研究之中的小分子標靶藥物包括有:BRAF激酶抑制劑 vemurafanib、dabrafenib,針對已發生BRAF基因突變的病人使用;MEK激酶抑制劑 selumetinib,針對MAPK路徑被活化之病人使用;PI3K抑制劑;TRK抑制劑等。這些研究之結果值得期待。

除了分子標靶藥物之外,其他類別發展的方向包括有免疫治療,免疫調節治療,血管生成抑制劑,octreotide(商品名sandostatin, somatosan)及放射標記octreotide,表觀基因調節劑及如何適當聯合使用多種方案療法等等。我們期待未來終能將甲狀腺癌變成一種百分之百均能治癒的疾病。


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