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幹細胞與癌細胞之異同點

本文出自癌症新探39期

馬偕紀念醫院 血液腫瘤科 張明志主任

2009 元月 15

正常的幹細胞與癌細胞最大的不同點在於代謝途徑之不同,吾人可以利用此不同點做為治療策略之依據。雖然每一種癌細胞都有它起源的原始細胞,當然也是幹細胞的一種,可引起腫瘤之生長及轉移。              
目前醫學界有些基礎研究人員正企圖找到一種方法以鎖定腫瘤的幹細胞並加以摧毀,而不是以傳統化療方法消滅每一個腫瘤細胞。從諸多看來相似的幹細胞分辨出敵人或朋友。例如最近知道pten基因,對於血癌及正常造血幹細胞之生長及分裂的作用剛剛好相反,所以利用這種代謝機轉不同的相異處,正好可以控制癌細胞之增殖,如此又可以減少化學治療所帶來的副作用。

一般而言,造血幹細胞可以說是許多未分化器官之原始母細胞,包含有多種功能、分化的特質,所以它不但可以自我重生(renewal),也可以在不同的環境中分化為各種器官的細胞,但是一旦分化完成後都會遵循計劃性細胞生長及凋亡的連續過程。然而癌細胞則不同,雖然醫學界已證實各種癌細胞也有其幹細胞,癌細胞雖有不斷再生的功能,但細胞凋亡的途徑卻是被抑制的,也就是說其代謝之途徑與正常幹細胞不同。目前的研究顯示若能夠阻斷癌的幹細胞數目,那麼腫瘤就會因此縮小。有趣的是調控正常幹細胞與癌的幹細胞的基因所執行的機轉有時是相反的。所以我們若能找到兩者間有差異的調控基因,那麼就可以在不傷害正常細胞的分化下,讓腫瘤進行凋亡。現在不明瞭的是非造血系統的幹細胞是不是同樣源自造血幹細胞,或是另有其他的族群。若所有的器官之幹細胞都是同源的話,那麼,各種癌症之幹細胞也有與正常幹細胞同源的可能性。以血癌為例,癌的幹細胞應源自正常造血幹細胞。那為何血癌形成機轉促成了血癌細胞的不斷生長,又抑制了正常造血幹細胞之分化?其中的原因當然是調控基因之失序,造成正常幹細胞無法自我再生及分化。AML的Flt-3-ITD的基因突變是個明證,可以在血癌病人的幹細胞及前驅細胞發現。

實際上造血幹細胞有三個功能,在老鼠的骨髓細胞中幹細胞只佔萬分之五,由三種細胞組成,分別是長期自我再生之造血幹細胞,短期自我再生幹細胞及多種分化潛力的前驅細胞(缺乏自我再生能力)。短期內細胞的再生(如接受化療或化療)需藉後兩種幹細胞之重建。要如何維持這些幹細胞之自我再生能力呢?一般認為各種生長因子之組合是非常重要的,在實驗室體外培養長期自我再生之造血幹細胞就是如此。

因為正常幹細胞與癌細胞都同樣有再生能力,所以一開始形成的少數癌細胞,相信也是藉相同的環境與機轉進行自我再生,而且它應該也會適應相同的外在環境。有許多途徑是兩種癌細胞都同時受到影響的,例如bcl-2基因可以造成淋巴瘤或B細胞淋巴球之增生,同時也可以使正常的造血幹細胞增生,而bcl-2卻可以抑制癌細胞之凋亡。另外Notch 基因促進造血幹細胞之再生,並能維持擁有多重分化潛力之特性。Wnt訊息傳導途徑是細胞內訊息傳遞分子,它調控許多器官之發展,所以當Wnt途徑有問題失控時,就會造成癌細胞之增生。而異位性Axin之表現將會抑制Wnt之正常功能,造成正常幹細胞生長之抑制。試想有些血癌的病人,在接受高劑量化療後,血癌細胞已經被殺到谷底,但正常造血細胞卻也不曾恢復過,所以與這些幹細胞調控基因之失調或被抑制有極大的關聯。

我們可以這樣想,當自我再生的調控基因出問題時,正常細胞無法再生分化,而血癌的基因卻受影響較少,而有它另一套比較敏感的調控基因讓它有機可乘。以再生不良性貧血為例,有些病與單群性細胞源有關,數年後,血癌細胞於是漸漸形成,從骨髓造血不良演化而成的急性血癌也是類似的,至少細胞之惡性化的轉變(transformation)以生存久的幹細胞比較有機會,而被限制的先驅細胞(restricted progenitor cells)的突變能力較小,除非他得到後天突變所加持的能力,或源自幹細胞來的突變。有時候只要少數幾個胺基酸的排序改變或缺損就會造成這些先驅細胞的突變。

我們從AML急性骨髓性白血病中可以看到突變其實源自正常的造血幹細胞上,例如CD34+、CD38-的血癌細胞,其基因型與正常幹細胞是非常相似的。又例如AML1-ETO基因在正常造血幹細胞也是看得見的,平時的功能是維持正常幹細胞之自我再生,但其中有一群細胞可能得到另外的突變,因此啟動了血癌的機制。簡單的講,兄弟兩人表現截然不同,但都同樣來自相同的父母,也就是父母親的基因種下了前因,而後天的環境及遭遇結成了後果,我們若能節制父母的基因表現,當然也能控制兄弟的表現。這點與撒旦是上帝的兄弟的一種說法是相當類似的。目前應用在血癌的治療即是針對基因而著手的。

從腫瘤發生的基因調控與幹細胞之生物學來看,將來癌症治療的方向是以幹細胞之生物表現做為標靶,尋找關鍵性的調控基因,利用正常幹細胞與癌的幹細胞之相異點,將突變導入正常之細胞分化誘導治療,才是最正本清源的“上上策”,有效且副作用最小,以血癌為例,CML的bcr/abl費城染色體基因就是存在於前驅細胞內,所以Glivec治療十分有效。最近研究的Flt-3-ITD則是另一個很好的例子,有三、四成的AML具有這種基因突變,它可能存在幹細胞中,也可能只存在前驅細胞中,甚至可能存在兩者中且都具有自我再生能力。但是若幹細胞中同時又有另一組基因突變,那麼針對Flt-3-ITD的抑制則無法清除突變的細胞,那麼癌症就無法治癒。但若只有Flt-3-ITD發生突變,無論是存在於幹細胞或前驅細胞上,那麼針對Flt-3-ITD的標靶治療就有可能治癒急性血癌。這是一個新的治癌方向,仍有許多需要探討及克服的障礙。



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