乳癌的免疫治療現況-財團法人台灣癌症臨床研究發展基金會
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乳癌的免疫治療現況

本文出自癌症新探82期

三軍總醫院血液腫瘤科 戴明燊主任

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自從2010年免疫治療突破了黑色素細胞癌的治療困境後,科學家積極地試著將免疫治療運用在其他的癌症,造就了近來癌症治療繼化學治療及標靶治療後,最重要的治療突破,也逐漸應用於其他癌症,如肺癌,泌尿道癌,淋巴癌,頭頸癌,腎臟癌,當然乳癌也不例外。



免疫治療的基本原理
人的身體為了抵抗外來感染異物入侵威脅,如病毒,細菌,黴菌等等,有一套防禦機制,為所知免疫系統。其中,大家最熟悉的免疫細胞莫過於白血球,其他仍有如巨噬細胞,軸突細胞,殺手細胞,或是各種細胞激素。我們所通稱的白血球當中,中性(顆粒)球(neutrophil)是最基本的第一道防線,可以無差別攻擊外界環境侵入的細菌、黴菌;因此,接受化學治療的病人若中性球無法恢復到適當的數量,化療往往會受到影響。如果中性球數目極低,很容易合併嚴重感染,甚至敗血症並有致命風險。嗜酸性(顆粒)球和嗜鹼性(顆粒)球和一些特別的寄生蟲感染或過敏反應相關。另外一類白血球稱單核球 (monocyte),可分化為巨噬細胞 (macrophage)和自然殺手(Nature Killer,簡稱NK細胞) 細胞,主要對付的是病毒感染和一些特殊病原菌。NK 細胞也有能力抑制殺死癌細胞。另一種白血球,淋巴球,會針對特殊對象(專一的辨識),發動攻擊感染源行動。淋巴球分為B細胞和T細胞,B細胞的功能是製造抗體,藉由抗體來保護人體。T細胞的功能是直接消滅有問題被辨識的細胞,T細胞表面有T細胞接受體 (T cell receptor, 簡稱TCR),TCR只會和特殊分子結合,像是被病毒感染的細胞表面表現出的病毒蛋白(稱抗原);在TCR和特殊抗原結合後,T細胞才會毒殺這些細胞。這個過程稱為「辨識」和具「專一性」的清除。
 
免疫治療在癌症治療的應用
免疫細胞如何可以治療癌症呢?癌細胞雖然是自身的細胞,但是突變成惡性的過程多半伴隨著基因變異,因此癌細胞會表現一些特殊的抗原,如讓T細胞上的TCR能辨識癌細胞上的特殊抗原,就能引發免疫反應,消滅癌細胞。正常健康的人體會有正常功能健全的免疫細胞來監控並清除少量的自然生成癌細胞,不讓癌細胞坐大危害;然而,癌細胞如同化學治療的抗藥性,對免疫系統產生「抗藥性」,為了躲避被T細胞追殺的命運,癌細胞也有因應之道,「催眠」T細胞。
 
正常免疫系統活化後,體內也有一套防止免疫過度活化的機制,避免造成自體免疫反應:免疫調節細胞會適時發出冷靜訊號,讓T細胞「踩煞車」,避免持續「踩油門」,這樣的調控系統被稱為"免疫檢查哨 (immune checkpoint)"。癌細胞利用這個漏洞,製造大量的免疫檢查哨放出冷靜訊號 (如PDL1)。當癌細胞上的PDL1和T細胞上的PD1結合時,T細胞無法執行獵殺癌細胞的任務,癌細胞就能繼續生長。現今研發上市免疫檢查哨抑制劑 (immune checkpoint inhibitor)就是抑制這套煞車系統,希望能重新喚醒T細胞,消滅癌細胞。這些標靶藥物(目前都是單株抗體)能和檢查哨訊號分子 (如anti-PD1 Antibody:如Pembrolizumab, Nivolumab,anti-PDL1 Antibody: Atezolizumab, Avelumab,anti-CTLA4 Ab:Ipilimumab等)結合,讓T細胞放開「煞車」,T細胞殲滅癌細胞的任務便可順利進行。
 
過去,轉移性黑色素癌非常棘手,存活時間有限,但是若對免疫治療有反應,有20%病人可達長期存活,代表一旦免疫細胞被喚醒,其效果不僅良好而且持久,存在於體內的免疫細胞會持續更新,能持續抑制癌細胞的生長。
 
乳癌與免疫相關研究
乳癌是目前盛行率最高的癌症,從早期的研究發現,乳癌組織中如有較多浸潤淋巴球,存活率或是治療的反應會優於較少的腫瘤浸潤淋巴球,這樣的情形在三陰型或是HER2型乳癌結果更為顯著,從這樣的發現也啟發了乳癌與免疫系統的微妙關係。早期使用於 HER2型乳癌的單株抗體Trastuzumab賀癌平,這個藥物對大部分乳癌患者來說可說耳熟能詳,其作用機轉除了可抑制HER2的訊息傳遞外,這個抗體本身可活化NK細胞來殺死和Trastuzumab結合的癌細胞(這個特殊的反應稱為ADCC,抗體誘發細胞毒性反應),而科學家也越來越相信Trastuzumab對乳癌良好的療效可能來自於免疫毒殺反應多過於HER2傳導路徑的抑制。在體外實驗中,另一個HER2的標靶藥物Pertuzumab 也同樣具有引發ADCC的效用,雙標靶的免疫治療造就了HER2轉移性乳癌治療,一個史無前例的卓越整體存活期,在很多轉移性乳癌臨床試驗中,也發現使用單株抗體的免疫治療,相較於其他化學治療或是標靶治療,不只是延長疾病無惡化期,也顯著延長整體存活期。
 
目前也有將免疫檢查哨抑制劑運用於乳癌的研究。先前提過,因為T細胞能消滅癌細胞的先決條件是必須能夠辨識出突變癌細胞抗原,換言之,越怪的癌細胞容易被歸為異類(產生新抗原Neoantigen)。尤其是三陰性乳癌,被認為最有機會誘發免疫反應,也因此,乳癌的免疫治療藥物研究多針對三陰性乳癌。KEYNOTE-012研究  Pembrolizumab (anti-PD1 Ab)這個藥物在PDL1(+)轉移性三陰性乳癌患者的療效,發表於在2014年乳癌年度盛會SABCS,共有32位病人納入試驗。其中能評估療效的病人有27位,腫瘤有明顯縮小的比率為18.5%,25.9%的病人腫瘤相對穩定,並有一位病患達到腫瘤完全緩解;換言之,約一半的病人沒效,腫瘤仍舊惡化。不過,對有效的病人來說,效果持續,和先前在其他癌症的研究結果相符。在2017年的ASCO美國癌症年度大會發表KEYNOTE-086試驗,共有170位轉移性三陰性乳癌患者納入試驗,雖然中位存活期約8個月,但如果能對免疫治療有反應的病人,存活時間皆超過一年以上,這樣結果再度證實,不鳴則已,一鳴驚人,一旦免疫系統被「喚醒」再度發揮作用,其療效甚至會遠遠優於傳統化學治療或是標靶治療。同樣在今年的大會,也發表了I-SPY-2的試驗,在乳癌手術前的化學治療,以免疫治療Pembrolizumab合併化學治療Carboplatin,可大幅提升手術前達到完全病理性緩解的機率(三成提高至近六成),另一個KEYNOTE-173試驗, 雖然僅收案20位病患,但竟然可達到六~八成的腫瘤完全病理性緩解;另一個類似的藥物Atezolizumab (anti-PDL1 Ab)相關研究則是發表在2015 AACR及2017年的ASCO: 在其中21位病理檢體至少表現5%以上PDL1的轉移三陰性乳癌病人,單用這個藥物有19%的病人可看見腫瘤明顯縮小;同Pembrolizumab的治療情形,免疫治療有效的病人療效和一般化學治療相比較為持久。
 
賀爾蒙接受體陽性、HER2陰性 【ER(+) HER2(-)】乳癌
雖然學理上這一型的乳癌較難引發免疫反應;然而因為這類病人占大多數,仍有相關研究。2015年SABCS會議中發表了兩個臨床試驗: KEYNOTE-028,總共有25位PDL1(+)的病人接受Pembrolizumab的治療,雖然只有3位(12%)有明顯療效,比例很低。 然這三位病人目前都接受超過6個月的治療程,尚未惡化。JAVELIN研究探討的是另一個藥物Avelumab (anti-PDL1 Ab),和上述研究不同,並未以PDL1的表現事先篩選病人。在ER(+)HER2(-)的病人族群,72個病人中只有2個病人有明顯效果,治療反應率僅2.8%。JAVELIN研究亦有納入三陰性乳癌的患者,總共58 位裡只有5位病人有明顯療效;然而若從中挑出至少10%癌細胞有表現PDL1的那9位,反應率便高達44.4%。
 
如上研究顯示,可知免疫檢查點抑制劑目前最值得進一步研究的仍是三陰性乳癌,且如同其他癌症,病理檢體能檢測出PDL1的病人似乎有稍高的機會從這類治療中獲益。然而目前檢測PDL1的方法仍無法標準化。另外,單用免疫治療的效果仍有進步的空間,在大部分的研究裡不到兩成的病人治療有效;所以現階段或未來進行中的研究除了單獨使用外,也有和化學治療、賀爾蒙治療、或是標靶治療合併治療的組合,希望能更有效的誘發免疫反應、增加療效,或是讓後線的治療反應率提高,存活期更延長。
 
HER2 陽性的乳癌雖然已有多樣的HER2標靶治療可供選擇,但是一旦出現抗藥性仍然是臨床所面對的困境,目前於一些動物實驗也看到使用 anti-PD1抗體可在抗藥性之下再次救援得到反應,現正於臨床試驗中驗證是否可以得到類似的結果(PANACEA trial)。
 
癌症疫苗治療
疫苗的原理是藉由被動抗原刺激,使身體產生因應的抗體來對抗疾病。臨床上最常見的應用便是小朋友的預防保健疫苗注射,在還沒得水痘前先用疫苗誘導B細胞產生對抗水痘病毒的抗體,有一天,水痘病毒即使侵犯身體,在來不及發病之前便會被抑制清除乾淨。抗體本身不會直接殺死病毒,但會活化免疫系統的其他成員,如殺手細胞、補體、細胞激素等清除敵人。長久以來,要針對癌症開發疫苗是不容易的,如同在2016年引起新聞及產學界極度注目的浩鼎生技案中的新藥,便是一個疫苗類藥物。
 
這個疫苗名稱為OBI-822/OBI-821,目標是誘使刺激病人的B細胞產生針對Global-H專一的抗體,而Global-H是一種在許多癌細胞表面都會表現的醣蛋白,當抗體結合在癌細胞表面,便能活化免疫系統來清除癌細胞。在2016 ASCO發表的乳癌相關結果不如人意,比較接受疫苗注射組和沒接受疫苗組,轉移性乳癌病人的疾病無惡化存活期沒有差別。但是,也觀察到接受疫苗注射的病人若能有效製造出有用抗體,會有明顯較好的預後(據統計學差異)。這個現象的意義是什麼,現還無法確定,不過,下一個臨床研究正在籌畫,將重新設計試驗架構,進一步探索乳癌的癌症疫苗預防治療的可行性和效果。另一個NeuVax 疫苗是針對HER2陽性乳癌,在第二期臨床試驗也看到明顯預防乳癌復發效果,現正進行第三期試驗。
 
其他可能的併用治療,如IDO抑制劑,OX40抑制劑,LAG3抑制劑,TIM-3抑制,HER2蛋白胜肽,免疫軸突細胞培養輸入治療,基因改造T細胞,都正在臨床試驗中。
免疫治療仍有一些與化學治療不同的免疫治療相關副作用需特別注意,如肝炎,間質性肺炎,皮膚炎,關節炎,心肌炎,或是腦下腺炎造成內分泌功能異常等,目前醫學界在癌症治療領域積極研究的免疫治療主要是免疫檢查點抑制劑的各種標靶藥物,針對其他類型的免疫研究很少。在乳癌的研究領域目前仍侷限在轉移性乳癌。坊間盛傳的細胞治療,不管是免疫幹細胞,樹突細胞,或是殺手細胞,均無法以正規臨床試驗證實結果並發表研究,效果無法被公評。儘管目前乳癌方面的研究結果並不如黑色素癌醒目,然在許多臨床試驗投入研究下,寄望未來能有更多的指標,讓我們對如何催(喚)醒體內的免疫細胞來消滅癌症有更多應用,讓免疫治療在乳癌的應用上有更好的進展。

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