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認識CDK 4/6抑制劑

本文出自癌症新探82期

彰化基督教醫院乳房外科 陳守棟醫師

什麼是CDK 4/6 抑制劑(CDK 4/6 inhibitor )
 (細胞週期素激酶4/6抑制劑)細胞(包括癌細胞)要分裂複製成兩個細胞,都要經過細胞分裂週期,而細胞週期素激酶4/6(CDK 4/6)是促進細胞分裂週期的重要蛋白質。細胞週期素激酶抑制劑(CDK 4/6 抑制劑)是抑制細胞週期素激酶的作用,進而停止細胞的分裂週期,也就是抑制癌細胞的分裂複製。目前經美國FDA核准兩個CDK 4/6 抑制劑:Palbociclib 、Ribociclib。另外有一個積極進行臨床試驗的Abemaciclib,共三種藥。




轉移乳癌荷爾蒙治療的新紀元
以前荷爾蒙受體陽性ER(+)的轉移乳癌,皆會單獨使用荷爾蒙治療,但2012年的臨床試驗BOLERO-2結果:Everolimus (以mTOR為標靶)加荷爾蒙治療比單獨荷爾蒙治療效果好。2015年的試驗結果顯示Palbociclib 加荷爾蒙治療比單獨使用荷爾蒙治療的效果好,使轉移乳癌治療方法進入新紀元,成為標靶型荷爾蒙治療(Targeted hormonal therapy) 或稱為合併標靶荷爾蒙治療(Combine target hormone therapy)的新時代。

 

CDK 4/6抑制劑適用於哪種類型的乳癌?
實驗室研究及臨床試驗結果顯示,CDK 4/6抑制劑在荷爾蒙受體陽性ER(+)且標靶陰性HER2(-)的轉移乳癌特別有效,至於荷爾蒙受體陽性ER(+)且標靶陽性HER2(+)的乳癌是否有效,要等待目前正在進行的臨床試驗PATRICIA trial 的結果而定。

CDK 4/6抑制劑的副作用
從Palbociclib 的臨床研究得到的訊息,比較須要注意的副作用包括嗜中性白細胞減少症、肺栓塞和致畸胎毒性。PALOMA-2的臨床研究報告:Palbociclib + Femara 的副作用包括了嗜中性白細胞減少症 (75%)白血球減少症 (43%),疲勞 (41% ),貧血症 (35%),感染(31% ),噁心 (25%),,口腔炎 (25%),腹瀉 (21%)血小板減少症 (17%),食慾下降(16%),嘔吐 (15%),無力(13%)。但針對Palbociclib 使用者的生活品質分析,與對照组的病人沒有差異。

CDK 4/6抑制劑在轉移乳癌第一線的治療效果如何?
臨床試驗PALOMA-2 trial 結果顯示:Palbociclib + Letrozole(復乳納)在荷爾蒙受體陽性標靶陰性的轉移乳癌第一缐的疾病不惡化PFS(Progression free survival)是24.8個月,比對照組單獨使用Letrozole 的14.5個月,多了10.3個月。另一個臨床試驗Monaleesa-2 trial 2017新的報告:Ribociclib + Letrozole 在轉移乳癌第一缐的疾病不惡化是25.3個月。顯示CDK 4/6抑制劑在轉移乳癌有很顯著的療效。

CDK 4/6抑制劑在轉移乳癌第二線的治療效果如何?
臨床試驗PALOMA-3 trial 的結果:Palbociclib + Fulvestrant 的在轉移乳癌第二缐的疾病不惡化PFS是9.5個月,比對照組單獨荷爾蒙治療的Fulvestrant 的疾病不惡化3.8個月,有明顯延長。另外一個臨床試驗MONARCH 2 trial的結果:Abemaciclib + Fulvestrant 在轉移乳癌第二缐的疾病不惡化(PFS)達到16.4個月。Control arm 的Fulvestrant monotherapy 的PFS 是9.3個月。但是兩個trial 的收案條件不同,兩個trial不能相提並論。

CDK 4/6 抑制劑可以單獨服用,還是一定要搭配荷爾蒙治療?
臨床試驗MONARCH 1 trial 結果:收案的病人是比較後缐的轉移乳癌,單獨使用Abemaciclib ,疾病不惡化可達到6個月。但今年2017的另一臨床試驗TREnd trial 結果:收案病人為二三線轉移乳癌,單獨使用Palbociclib 的疾病不惡化是6.5個月,但Palbociclib + 荷爾蒙治療的疾病不惡化却達10.8個月。顯示CDK 4/6 抑制劑單獨使用有其效果,但CDK 4/6 抑制劑若合併荷爾蒙治療比單獨使用效果更好。

CDK 4/6 抑制劑可以使用在停經前的轉移乳癌嗎?
已經發表的CDK 4/6抑制劑的研究報告都是收案停經後的轉移乳癌病人,要真正了解停經前轉移乳癌是否有效可能要等到兩個進行中的臨床研究的結果:Monaleesa-7 及MonarchE 。Monaleesa-7 trial 收案的病人是停經前轉移乳癌,看CDK 4/6抑制劑合併每個月施打停經針(Ovarian suppression )合併荷爾蒙治療的效果如何?另外一個臨床試驗MonarchE trial 是Abemaciclib 使用於早期乳癌術後輔助治療的研究,收案病人不管停經前停經後都收入案,停經前的病人大半使用泰莫西芬Tamoxifen + Abemaciclib 。理論上,CDK 4/6抑制劑及荷爾蒙治療是兩個不同的抗癌途徑,推測停經前停經後都應該有效。但依目前已發表的文獻,建議停經前使用CDK 4/6抑制劑時,宜合併使用每個月停經針。

使用CDK 4/6抑制劑病人無效(疾病惡化)之後應該接續化學治療或荷爾蒙治療?
臨床試驗PALOMA-1 trial 的初步追蹤研究顯示:進入臨床研究的病患,使用CDK 4/6抑制劑無效之後,後續使用化學治療,平均使用化療57天就必須轉換其他治療,但未使用過CDK 4/6抑制劑的病患,則後續使用化學治療的時間則為136天。這結果顯示,CDK 4/6抑制劑的使用者有可能影響到後續化學治療的療效,這個結果有待進一步觀察其他大型臨床試驗的結果。

腦部轉移的乳癌使用CDK 4/6抑制劑有效嗎?
2016年美國臨床腫瘤醫學會ASCO年會的海報(編號526)發表:有三位荷爾蒙受體陽性ER(+)轉移腦部的乳癌,在腦部手術前先給予5天的Abemaciclib 治療,後進行腦轉移腫瘤切除手術,經檢驗腦轉移腫瘤內、腦脊髓液CSF、血漿Plasma三者的Abemaciclib 或其有藥效的代謝物(active metabolites)的濃度,發現腦脊髓液內(CSF)與血漿內(Plasma )內的濃度相當,腦轉移腫瘤內的濃度甚至略高於Plasma ,所以Abemaciclib 是可以通過腦BBB而進入腦組織及腦轉移腫瘤內的。2017年ASCO 年的海報(編號1019):有23個病例荷爾蒙受體陽性轉移腦部的乳癌,以Abemaciclib 治療,部分反應(Partial response):8.7%,穩定超過6個月(SD>=6m):8.7%,臨床有益率(Clinical benefit rate) 17.4%。CDK 4/6抑制劑用於腦轉移病例,雖然有些效果,但還不是很強的效果。

有什麼生物標記(Biomarker)可以預測CDK 4/6抑制劑有效或無效?
目前的研究報告,沒有什麼特別的生物標記(Biomarker),可以用來預測那一個病人服用 CDK 4/6 抑制劑有效或無效。

是不是每一個荷爾蒙受體陽性轉移乳癌第一缐都應該使用CDK 4/6抑制劑?
第一線轉移乳癌使用CDK 4/6 抑制劑可以延長疾病不惡化時間,延長病人不必接受化療的期間,但因為CDK 4/6抑制劑目前健保仍未給付,自費一個月10幾萬,可能不是每個病人都付得起,幾個醫學會專家醫師演講建議:手術後仍在服用輔助荷爾蒙治療中復發的病人(表示荷爾蒙抗藥性)及無病存活期短的病人(disease free interval)應該更是使用CDK 4/6抑制劑適當的病人。

未來對CDK 4/6抑制劑的展望
1.期待CDK 4/6抑制劑對停經前乳癌有效。
2.期待CDK 4/6抑制劑對荷爾蒙受體陽性ER(+)且標靶陽性HER2(+)的乳癌有效。
3.期待CDK 4/6抑制劑在早期乳癌的輔助治療可以降低復發率。(Palbociclib 的Pallas trial 及Abemaciclib 的MonarchE 都是早期乳癌輔助治療的研究)。
4.期待CDK 4/6抑制劑的三重療法(Triplet)有效,三重療法就是兩個標靶路徑加上荷爾蒙治療(例如CDK 4/6抑制劑 + Everolimus +荷爾蒙治療)
5.期待CDK 4/6抑制劑能明顯延長轉移乳癌的整體存活率。


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