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乳癌腦部及中樞神經轉移之藥物治療

臺大醫院腫瘤醫學部 陳偉武醫師

本文出自癌症新探82期

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乳癌的治療在過去幾年有了明顯的進展,現在許多的早期乳癌病患在接受過完整的治療後,有許多的病患可以宣告"治癒"了。即使是轉移性乳癌的病患,其中位數存活期,尤其是賀爾蒙陽性以及人類上皮受體因子2 (Human epidermal growth receptor-2, HER2)陽性的病患,更是有長足的進步。現在如果是賀爾蒙陽性的病患,即使是在轉移性疾病的狀況下, 仍然可以有三至四年的中位數存活時間;HER2陽性病患,根據最新的CLEOPATRA第三期大型臨床試驗,甚至可以有到達四年半的中位數存活時間。
 
不過因為全身性藥物治療的進步以及病人存活的延長,目前在臨床上對於轉移性乳癌的病患觀察到一個趨勢:發生腦部轉移的病患的逐漸增加。全身性治療多為注射或是口服的藥物治療,包括了賀爾蒙藥物、標靶藥物、以及化療藥物。不過這些藥物都有一些特點,也就是對於腦部組織的穿透力遠不如其他器官。腦部的血管因為有特殊的低通透度血腦屏障 (blood-brain-barrier, BBB),許多的化療藥物或是標靶抗體藥物皆無法通過,只有分子量較小的小分子標靶藥物或是親油性的藥物才比較容易通過。因此,乳癌治療藥物相對而言在腦部是偏低的。也或許是因為這樣的關係,所以才會在其他器官都控制越來越好的狀況下,反而有近來腦部腫瘤轉移逐漸上升的趨勢。目前已經知道與乳癌腦部轉移相關的危險因子包括了: 較年輕的發病年齡、較多顆淋巴結轉移、復發間隔時間短以及HER2 陽性表現等。如果從初診斷發現腦轉移,一般而言則是三陰性乳癌有從診斷到腦部轉移的間隔最短。另外一個可能跟腦部轉移有關的相關因子是HER2 的陽性表現。在所有的腦部轉移乳癌中, HER2陽性是相對多數的。也有一些研究說明有HER2過度表現的乳癌細胞,比較容易轉移到腦部。最近也有發現原本不是HER2 陽性表現的乳癌病患,在腦轉移的腫瘤中發現過度表現的HER2蛋白質或是HER2 基因突變,也間接指出HER2分子的活化在中樞神經轉移裡面也是扮演的重要的角色。除了腦部轉移,有時病患也會出現有腦膜或是腦脊液內的腫瘤轉移。若有腦膜轉移的預後甚至比單傳的腦轉移預後更差。通常腦膜轉移多發生在第四期的晚期,不管是HER2陽性、三陰性、甚至是賀爾蒙陽性的病患,在治療晚期都有可能會發生腦膜轉移。

目前在乳癌的腦部轉移治療中,最有臨床治療效果證據的便是lapatinib 以及化療藥物 capecitabine 的合併使用。這個組合最早是發現使用在腦部轉移且已經接受過全腦放射線治療但是腫瘤仍然惡化的HER2陽性病患。Lapatinib 是一個針對表皮生長因子受體 (epidermal growth factor receptor; EGFR) 以及 HER2 這兩個細胞膜表面受體的小分子標靶藥物。由於其小分子的特性,所以相對跟其他針對HER2 治療的大分子量標靶抗體如 trastuzumab (賀癌平) 比較而言,能夠穿透BBB而到達腦部的比例相對比較高。一旦lapatinib 可以進入到中樞神經內的癌細胞內,便可以抑制HER2 受體的活化,進而造成癌細胞死亡。Capecitabine 是一個口服的化療藥物,其特殊的使用方式是口服每兩個禮拜休息一個星期,每三周為一個週期。大部分的化療藥物對於 BBB的穿透力不佳,但是 capecitabine 算是化療藥物裡面少數對於腦部穿透力較好的藥物。Lapatinib 以及 capecitabine 兩種藥物的組合對於HER2陽性的腦轉移病患,大概可以有兩成至三成的有效反應率。而對於之前完全沒有接受過腦部治療 (包括全腦放射線治療)的病患,在一些文獻中報導甚至有高達六成的反應率。不過,這兩種藥物合併使用注意腹瀉以及手腳皮膚發紅刺痛手足症的副作用。兩者副作用多有重疊,所以許多病人有時需要調整藥物的劑量才能在副作用與藥物療效間取得一個平衡。除了 lapatinib 外,另外一個針對 EGFR 以及 HER2 的標靶藥物 afatinib 也是在台灣有取得治療肺癌適應症的藥物。但是此藥與化療藥vinorebline 合併使用在HER2陽性腦轉移的乳癌病患的效果未有明顯的額外幫助,所以在臨床上較少使用於治療乳癌腦轉移的病患。
 
雖然說之前有提到針對HER2 的抗體標靶藥可能因為藥物大小的物理限制而無法進入腦部,但是近來已經有幾個案例報告一些大分子的抗體標靶藥物可能是有效果的。其中最多人有報告過的便是 T-DM1(trastuzumab-emtansine; 賀癌寧)。在幾個回溯性報告中, HER2陽性病患使用 T-DM1而有效的效果約為二至三成。至於為何大分子抗體藥物可以通過 BBB,目前最有可能的原因是BBB在腦部轉移的腫瘤在生成的過程中已經被部分破壞所以大分子藥物也有機會可以進入中樞神經治療。藉由可以產生放射線同位素的 trastuzumab (T-DM1的主要標靶抗體) 的影像判讀,在HER2陽性的腦轉移病患的確可以發現 trastuzumab 順利分布到腦腫瘤中而產稱顯影的情形。不過 T-DM1的在腦轉移腫瘤的適用性仍屬於少數案例,目前並不會建議放在腦部轉移藥物治療首選。
 
若非HER2陽性的病患已有腦部轉移,目前的藥物治療仍然是以化療藥物為主。2017年的美國臨床癌症醫學會年會 (ASCO Annual Meeting)有發表CDK4/6 抑制標靶藥物 abemaciclib使用在賀爾蒙陽性腦轉移的病患,約有 10% 的病患有腦部腫瘤大小有改善,值得持續了解與追蹤。抗賀爾蒙藥物多難以達到腦部,僅有零星個案報告,所以不建議單獨使用於有腦部轉移的賀爾蒙陽性乳癌病患。
 
除了以上相關藥物外,目前在台灣也有一個標靶藥物配上化療的組合處方使用於有腦轉移的乳癌病患。這個處方的簡稱為 BEEP,是由癌思停 (Bevacizumab, Avastin ®), 白金 (cisplatin) 以及 VP-16 (etoposide) 這幾個藥物組合而成。癌思停是一個抑制血管新生的抗體標靶藥物,目前在台灣的適應症包括的轉移性乳癌、大腸癌、腎臟癌、腦癌等。經由實驗室以及一些臨床上治療前後的檢體發現,癌症化療藥物治療的效果不佳其中一個原因是因為腫瘤旁快速生長的未成熟血管通透性過高,造成血管內液體的大量滲透至腫瘤周邊而導致腫瘤細胞周旁的壓力提高而形成阻力,間接讓化療藥物無法達到癌細胞處。抑制血管新生的藥物可以改變腫瘤血管的通透度,造成所謂的血管正常化,進而改善化療藥物的治療效果。所以 BEEP 這個處方的使用方式是癌思停會早化療一天先給予,隔天才會給予化療。這跟一般HER2 相關的抗體標靶藥都會同一天跟化療一起給予有些許不同。在一個由台灣多個醫學中心合作的第二期臨床試驗中,35位腦轉移且皆經歷過全腦放射線治療但是仍然有腦部腫瘤惡化的乳癌病患,在接受六個週期的BEEP後, 有70%的病人腦部腫瘤有明顯的縮小。目前另有一個相關的臨床試驗也是在測試在全腦放射線治療前給予 BEEP 是否可以加強全腦放射線治療的控制效果與時間。

對於腦膜轉移的病患,選擇相對更少一些。目前主要的注射方式多為使用脊髓腔內 (intrathecal; IT) 藥物注射以增加可達到腦膜及腦脊液內的藥物濃度。在乳癌最常使用的藥物便是 methotrexate。若不使用 IT 注射 methotrexate,有時也會使用高劑量的靜脈注射 methotrexate 來幫助藥物達到腦膜的腫瘤。對於HER2 陽性的病患,有時也會使用直接腦脊髓腔內注射 trastuzumab。
總結而論,雖然說目前轉移性乳癌的治療已經有所進步,但是腦部轉移以及其他中樞神經部位的轉移治療仍有許多進步的空間。現在已經有許多的人力以及資源投入這方面的研究與藥物治療,希望我們有朝一日也可以看到更好的治療效果與選擇。


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