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HER2陽性晚期乳癌病患治療的選擇

高雄長庚醫院血液腫瘤科 饒坤銘醫師

本文出自癌症新探82期

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“治療已經擴散的癌症,罕見成功的例子…往往只能看著腫瘤越來越大,而病人越來越小“(John Laszlo)。”而要找到根除這禍害的方法….只能留待偶然的實驗和未經協調的研究“(華盛頓郵報,一九四六年)。這是1950年代抗癌的寫照。
 
Her-2/neu又稱“人類上皮成長因子接受器第二型”。這個分子其實最早是在老鼠的神經母細胞瘤被找到,隨後又在人類的癌細胞找到類似的分子。這一個分子,屬於致癌基因的一種,但在不同的癌症,重要性不一樣,對乳癌言,這是最重要的致癌基因。如果乳癌細胞的Her-2有過量表現的話,這樣的乳癌會有長得快,跑得遠,容易轉移,亦有抗藥性等特徵。簡單講,就是很兇的乳癌。在沒有標靶治療的年代,甚至可以說是最惡性的乳癌。即便是第一期就接受手術切除,仍有將近二到三成的病患,會有復發的機會。所以在以往一旦診斷出是Her-2陽性的乳癌,不論是醫生或病患,都是很大的壓力,但這樣委屈的局面,在二十世紀末期,終於扳回了一城。
 
在說明人類如何逐步克服Her-2這個障礙前,先解釋何謂“Her-2”陽性。在拿到乳癌檢體後,病理科醫師會先以染色的方式,看乳癌細胞的細胞膜上,有沒有Her-2,再以國際認定的標準來定量,共可分0,1+,2+,3+四種。其中,3+就可直接認定是Her-2 陽性,2+則需再做名為FISH的檢驗,以確定基因是否有重複製造,如果有的話,也可以定義是陽性。至於1+,通常就認為是沒有。
 
目前在市面上,可以用來治療Her-2 陽性乳癌的藥物,可分為三大類,一類是單純的“單株抗體”,包括有 trastusumab (Herceptin®, 賀癌平), pertuzumab (Perjeta®, 賀疾妥)。這是用生物醫學技術,結合人類與老鼠的部份基因所製造出的抗體,可與癌細胞表面的Her-2結合,抑制癌細胞的Her-2作怪。其中賀癌平是最早發展出來的藥物,也是目前臨床使用最廣泛的抗Her-2藥物。這一類藥物雖然單獨使用也有效果,但與化學治療合併使用,效果更好。而我們常稱的“雙標靶”治療,就是將賀癌平與賀疾妥合併。第二類藥物是口服的小分子標靶治療藥物,包括有lapatinib (Tykerb®,泰嘉錠),neratinib (Nerlynx®)。第三類藥物則是將賀癌平與化學治療藥物結合的標靶-化療藥物,目前有的藥物是T-DM1( Kadcyla®,賀癌寧)。這是利用賀癌平的癌細胞專一性,將化療藥物精準地送入癌細胞,而且只有Her-2陽性的癌細胞才會是化療藥物主要的攻擊目標。這些藥物的使用時機,隨著臨床試驗的逐步發展,也越來越清楚。目前針對Her-2陽性病患,在手術前使用新輔助型治療,雙標靶組合合併化療是目前的標準治療,可更提高腫瘤縮小甚至消失的機會。在術後的輔助性治療,使用一年的賀癌平仍是目前的黃金標準。至於晚期的治療方針,以及目前健保的規範,將與底下文章說明。
 
第一線組合:所謂第一線,就是從未接受過抗癌治療,或是曾經接受過術後的輔助性治療,但在治療中止半年或一年後,又發生復發時所給予的治療。這樣的病患,目前的最佳組合是賀癌平與賀疾妥的雙標靶藥物合併紫杉醇類藥物,最重要的臨床試驗叫做CLEOPATRA,在這個臨床試驗中證明,雙標靶藥物與紫杉醇併用,比賀癌平加紫杉醇,除增加控制的機會外,有效的病患更能延長超過一年以上的壽命。
第二線組合:第二線藥物的選擇,就得依病患之前用過的藥物種類,療效,身體狀況,以及經濟狀況來決定。
 
假設病患在第一線已接受雙標靶加紫杉醇,但後續仍有惡化,可考慮改用賀癌寧單一藥物。此時還有將近一半以上的病患可獲得控制,同時可爭取到一年左右的存活時間。
 
若病患之前只接受包括賀癌平,並未接受過雙標靶,除可考慮單獨使用賀癌寧外,也可以考慮再加上賀疾妥的雙標靶治療,或維持賀癌平但更改合併的化學治療藥物。但若病患已堅持不想再做化療,使用口服的泰嘉錠合併其他口服化療藥物例如截瘤達也可以考慮。
 
第三線組合:當病患治療到所謂第三線,除前述的幾項考量外,更重要的是病患的體能狀況,是否能再承受現在的藥物? 所以此時可考慮的包括副作用較少的賀癌寧,泰嘉錠/截瘤達,或者是其他更溫和的藥物以及其他作用機轉的藥物。畢竟在這個時候,Her-2對病患的腫瘤,是否仍扮演重要角色已值得懷疑。但這也是目前醫界所面臨的難題,包括如何判斷Her-2已經不重要,以及該如何選擇下一步的藥物?
 
另外,Her-2陽性的乳癌,也比較容易發生腦轉移,此時,若賀癌平或賀疾妥的效果不理想的話,賀癌寧或泰嘉錠都是合理的選擇。
 
目前針對Her-2陽性的乳癌治療藥物,雖然已經有這麼多線的選擇,但台灣的病患卻未必能蒙奇利,畢竟這些新藥都很貴,所以目前健保只有給付賀癌平與泰嘉錠,條件也是相當嚴苛,例如泰嘉錠,就規定只能用在已有腦轉移,且之前一定要接受過小紅莓及紫杉醇等藥物治療無效的病患。而這些藥物治療過程中,一旦惡化,就不再給付,即使文獻報告認為只要變更合併的化療藥物,仍有有效的機會。只能說,經濟沒有成長,收入不見增加,錢還是得用在刀口,不過這也難怪國外有研究顯示,有錢人活得比較久。
 
此外,後線的用藥,有效控制的機會越來越低,表示癌細胞越來越聰明。對已產生抗藥性的病患,如何找出抗藥的原因,並再設計出更有效的治療,也是目前醫界仍需再努力的。

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