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談HER2陽性早期乳癌病患的治療現況

中國醫藥大學附設醫院乳房外科 劉良智主任

本文出自癌症新探82期

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第二型人類表皮生長因子接受體,即 Human Epidermal Growth Factor Receptor 2,簡稱 HER2 基因,大約15%–20%乳癌病人是HER2陽性,這類患者因HER2表現過高,易促進癌細胞生長與分裂,並有較高機率轉移與復發。傳統上HER2陽性病人的預後比HER2陰性為差,是個不佳的預後因子。隨著抗HER2標靶藥物的發展大大扭轉這群病人的命運,尤其是早期乳癌能降低復發、延長存活。本篇文章將回顧HER2陽性早期乳癌術前與術後輔助治療的現況。

HER2陽性早期乳癌的治療演進:升階與降階,個人化治療策略
HER2陽性早期乳癌是最有機會接近治癒的階段,因為早在12年前(2005)第一個抗HER2單株抗體標靶藥物賀癌平(trastuzumab),被證實開刀後接受賀癌平輔助治療一年,可以顯著增加無疾病存活期,這個進展戲劇性改變了病人的命運,因為這群HER2陽性乳癌病人過去曾被視為是預後最差的乳癌,然而有了賀癌平的介入,HER2陽性甚至有機會與HER2陰性病人有相似的表現。
過去10年間,有許多臨床研究探討如何將HER2陽性早期乳癌的治療最佳化,例如: 接受賀癌平的時間長短、何時開始導入化療、化學治療的組合搭配、加入新藥(例如雙標靶)併用的好處與風險評估。值得注意的是,目前研究的趨勢是如何併用新的標靶藥組合成副作用更小的療程,以及找出預測長期療程的預後因子或生物標記。2017年聖加侖乳癌研討會 (St. Gallen )提出的新觀念即是「升階」與「降階」,亦即在需要時應該升階治療、不必要時則考慮降階治療,訂做個人化治療策略。
 
術前輔助治療的新趨勢:HER2陽性乳癌達到病理完全緩解(pCR﹚可以減少復發風險
術前輔助治療(neoadjuvant therapy) 是指在手術切除腫瘤之前,先進行化療/放療/標靶治療以削弱癌細胞活性或減少腫瘤體積,可使腫瘤在手術過程切得更乾淨,或是讓乳癌患者有機會選擇乳房保留手術。於開刀前投藥,藉由腫瘤縮小或消失的反應,了解藥物對患者而言是否有效,讓醫師更了解腫瘤型態,對症下藥。對於HER2陽性之早期乳癌,以鎖定HER2受體之標靶藥物 (trastuzumab, pertuzumab) 進行術前輔助治療相當受重視,美國食品藥物管理局 (US Food and Drug Administration, FDA) 也指出,患有HER2陽性乳癌的患者在接受術前輔助治療後比較有機會達到病理完全反應(pathologic complete response, pCR;即治療後的病理報告顯示乳房及淋巴結完全驗不出乳癌病灶)。
 
達到pCR的患者預後是否更好? 在2014年由美國FDA主導的CTNeoBC 研究中,總結了12 項臨床研究共11000 多個術前輔助治療患者,證實不同分子型態中pCR 的預後價值仍有差異性,在HER2陽性病人達到pCR可以顯著減少復發風險,而Luminal A (HER2陰性/賀爾蒙受體陽性)屬於對化療相對不敏感的類型,pCR 的預後價值相對有限。2016年發表的統合分析,專門針對HER2陽性乳癌臨床試驗分析,36個試驗共收納5700多位接受術前輔助治療的病人,也發現達到pCR可降低六成以上的復發風險(HR= 0.37),其中若為賀爾蒙陰性次族群,達到pCR更可降低七成以上的復發風險(HR= 0.29)
 
哪些情形比較可能達到病理完全緩解呢? 包括有:年紀較輕(<40 years)、腫瘤較小(<2cm)、組織型態為腺管形(ductal)、高惡性度(Grade 3)、高細胞分裂指數Ki67、荷爾蒙受體為陰性、HER2豐富型腫瘤(HER2-enriched)以及三陰性乳癌。
 
2012年發表的NeoSphere大型臨床試驗,將417位未曾治療的HER2陽性乳癌患者分為四組:trastuzumab + docetaxel組、trastuzumab + pertuzumab + docetaxel組、pertuzumab + docetaxel組、以及trastuzumab + pertuzumab組,接受不同的術前輔助治療4個療程。由試驗結果可看出,同時以雙標靶+化療 (trastuzumab + pertuzumab + docetaxel) 有最高的pCR,比起只用單標靶+化療,pCR的達成率從29.0%提升到、45.8%,顯示同時以雙標靶+化療進行術前輔助治療有較好的效果。
 
歐洲藥品管理局 (European Medicines Agency, EMA) 於2015年核准pertuzumab合併trastuzumab和docetaxel作為可進行手術切除的HER2陽性、局部晚期性、發炎性、或具高度復發風險之早期乳癌患者的術前輔助治療。這也是EMA首度根據pCR這項指標核准乳癌的術前輔助治療。2016年發表的NeoSphere試驗五年追蹤結果更顯示在試驗第三年,接受pertuzumab術前輔助治療的患者發生病情惡化、癌症復發、或死亡的總體風險下降31% (HR = 0.69),發生癌症復發或死亡的風險更下降40% (HR = 0.60)。
 
在另一個TRYPHAENA研究中,三個組別都採用雙標靶合併不同化學療法組合(trastuzumab + pertuzumab),一半以上病患可達到乳房與淋巴結的整體病理學完全反應(tpCR) (54.7%–63.6%),達到tpCR的病患,具有較高的無疾病存活率(DFS) (HR=0.27)
 
術後輔助治療的新觀念:HER2 陽性即使早期小腫瘤仍應積極治療
早在2006年美國食品藥物管理局已核准抗HER2標靶藥物,可用於治療早期HER2陽性乳癌患者,2010年台灣健保也針對早期HER2陽性乳癌且淋巴轉移患者給付標靶藥物。
 
早期HER2陽性乳癌患者如果不治療,2年之內有會有22.6%(約四分之ㄧ)的人復發。根據HERA研究追蹤11年結果,HER2陽性早期乳癌病人,接受抗HER2標靶治療一年復發風險可降低24%,死亡風險可以降低26%。從HERA研究的次族群分析發現,即使淋巴結未轉移,若沒接受抗HER2標靶治療,仍然有約1/4的人會復發(23%),若接受抗HER2標靶治療可以降低兩成復發風險(HR= 0.78) ,因此美國NCCN治療指引建議,即使無淋巴轉移的早期小腫瘤患者,也應使用抗HER2標靶藥物治療,將有助降低癌細胞復發。HERA研究也進一步分析復發風險較高的賀爾蒙受體陰性病人接受抗HER2標靶治療,可減少復發風險近三成 (HR= 0.73)。
 
結語
由以上結果可知,術前以針對HER2的標靶藥物進行術前輔助治療將有助於提升HER2陽性乳癌患者的預後,使用雙標靶搭配化療比起單標靶能提升近2倍的pCR機會,由統合分析顯示,這群病人達到pCR能減少復發的風險。術後使用抗HER2標靶輔助療法已是目前的標準治療,即使淋巴結未轉移,由於HER2陽性具有高復發風險,仍建議使用一年賀癌平減少復發。


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