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談女性更年期

馬偕紀念醫院婦產部 林鈴醫師/陳子健醫師

81期癌症新探

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更年期與停經的診斷
對於45歲以上的健康婦女, 若已有熱潮紅 (hot flush) 等血管舒縮症狀 (vasomotor symptoms),又有月經週期不規則的狀況,則是已進入了更年期 (perimenopause) 。
 
對於45歲以上且沒有在服用避孕藥的健康婦女,若已經有至少12個月沒來月經,則是進入了停經 (menopause)。
 
對於因為手術切除或先天因素而沒有子宮的婦女,更年期的診斷則是取決於症狀。
 
許多更年期的婦女會要求抽血檢查自己的荷爾蒙狀況,然而這是不需要的。 荷爾蒙方面的抽血檢查,諸如濾泡刺激素 (follicle-stimulating hormone; FSH) 等,應只用於較年輕的患者 (諸如40歲之前即沒有月經的婦女)。
 
更年期與停經之常見症狀
大約有20%的婦女,其更年期與停經之症狀嚴重到影響日常生活。
 
  • 血管舒縮症狀:例如熱潮紅,冒汗等。
  • 肌肉骨骼症狀:例如關節與肌肉疼痛。
  • 心情之影響: 例如心情低落。
  • 泌尿生殖道症狀:例如陰道乾澀,頻尿,解尿不適。
  • 性行為影響: 例如缺乏性慾。
 
更年期與停經之健康生活考量
更年期與停經之婦女應考量生活型態的調整,以提升下半段人生的健康與生活品質。
 
  • 維持適當的體重
  • 充足而適當的運動
  • 健康的飲食
  • 飲酒不過量以及攝取足量的維他命 D, 以減少骨質流失之風險
  • 考慮進行骨密度檢查
  • 檢查並控制高血壓,高血糖,高血脂
  • 戒菸
  • 與醫師討論荷爾蒙補充治療之個別適行性
 
荷爾蒙補充治療
過去幾十年來,荷爾蒙補充治療一直備受爭議。
 
合成雌激素(Conjugated equine oestrogens,CEE)於1942年始在美國核准使用。因過去青春永駐(feminine forever)的錯誤觀念及1988年FDA將骨質疏鬆作為荷爾蒙使用的適應症之一,使得荷爾蒙的使用劇增。
早期的觀察性研究顯示荷爾蒙有很多好處,包括降低心血管疾病,死亡率及阿茲海默症。在70年代,研究顯示單用雌激素會增加子宮癌風險,但可透過加上黃體素使用降低風險。同時,也觀察到乳癌與中風的風險會因使用荷爾蒙而增加 。
 
荷爾蒙與心血管疾病
心血管疾病是十大死因之首,觀察性研究發現荷爾蒙的使用可以降低20-40%的死亡率。然而,隨機臨床試驗如Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) 13卻顯示荷爾蒙補充治療不僅沒有好處,在使用的前兩年還會增加心臟疾病。
 
因此FDA 展開的大型臨床試驗,Women’s Health Initiative (WHI),納入50-79歲女性,其中75%為大於六十歲女性。對於子宮切除患者分成0.625mg CEE與對照組;有子宮患者則分成0.625mg CEE加上2.5mg medroxyprogesterone acetate (MPA)與對照組。 2002年,CEE 與MPA組經平均5.2年治療後,因發現心血管與乳癌的風險增加,而提早終止實驗。當時,發表在媒體而廣為人知的資料併未經研究單位確認。當時,報道將心血管相對風險誤置為24倍,實則僅有1.24(24%)。於是,荷爾蒙補充的治療急劇下降。2004年,CEE組在使用治療6.8年後因證實使用荷爾蒙缺血性中風風險提高而停止治療。
 
過去的觀察性研究與WHI一致認同荷爾蒙治療會減少骨質疏鬆,降低大腸癌,增加中風,乳癌與子宮內膜癌,及增加靜脈栓塞。同時,單用雌激素十年,將降低乳癌死亡率。然而,對於心血管疾病,認知下降與阿茲海默症的影響則未有定論。
 
根據前瞻性的研究 Early versus Late Intervention Trial with Estradiol (ELITE),停經六年內使用1mg Estradiol,相對於十年後開始使用荷爾蒙的患者,可減少頸動脈內膜中層厚度的增加,也就是減緩動脈粥樣硬化。WHI研究依年齡分層分析,則顯示若停經後儘早使用荷爾蒙治療能降低心血管與死亡率。對於50至59歲或停經十年內的女性,荷爾蒙治療能夠有效降低三成的死亡率。因此,根據綜合分析,停經後十年內使用雌激素能夠降低32%的心血管疾病(RR0.68, 95% CI 0.48-0.96)。
 
至於中風的風險,綜合分析則顯示使用荷爾蒙的相對風險為1.3到1.4。但是,2015年Cochrane 分析發現小於六十歲女性使用荷爾蒙中風機率並沒有增加。
 
荷爾蒙與癌症
荷爾蒙補充治療癌症的關聯性一致極具爭議。目前認為荷爾蒙補充治療與肺癌併無明顯,可能增加乳癌,子宮內膜癌與卵巢癌,及減少大腸癌。
 
雖然過去研究發現合併黃體素的荷爾蒙治療會增加乳癌風險,WHI中單用雌激素組得到乳癌的機率反而下降,而使用CEE 與MPA組在經調整後分析發現併沒有顯著的提高乳癌的風險。目前認為,相較於生活因子如過重,晚生育,乳房較稠密等,荷爾蒙對於乳癌的影響微不足道。
 
子宮內膜癌與單用雌激素有關。在有子宮患者同時使用雌激素與黃體素反而能有效的下降子宮內膜癌(RR0.65, 95% CI 0.48-0.89)。這是因為持續使用黃體素能讓內膜持續萎縮。荷爾蒙治療是否增加卵巢癌則具有爭議,但因卵巢癌盛行率低,增加20%的機率,實則為從一萬人中有五人增至六人 。
 
過去研究顯示,荷爾蒙可減少20%大腸癌風險。WHI CEE-MPA組確實顯示大腸癌風險降低,但CEE組則沒有差異。目前推論大腸癌下降原因可能因為雌激素作用在ERβ上促進息肉的凋亡。
 
在50-59歲患者中,因癌症盛行率低,長時間追蹤發現使用荷爾蒙所有癌症的風險能有效的降低20%(RR0.80, 95% C 0.64-0.99)。目前所有觀察性與試驗性研究皆一致發現荷爾蒙治療會下降死亡率(20-40%)。
 
荷爾蒙治療建議
臨床門診中,面對停經後症候群的患者,我們最常開立荷爾蒙藥物。目前試驗也證實荷爾蒙補充治療能有效的降低停經後的症狀,骨質疏鬆骨折的風險與提高生活品質。需注意的副作用包含乳房疼痛,腹脹,情緒變化,子宮異常出血及血壓上升。這些副作用皆能透過調整劑量與荷爾蒙劑型而改善。嚴重的副作還包括靜脈栓塞及癌症風險增加,但在年輕患者併無顯著差異。
 
目前,包含National Institute for Health and Care Excellence (NICE)在內的治療指引皆認同於停經前後使用雌激素治療停經症狀的有效性與安全性。甚至有臨床指引建議無症狀但有骨質疏鬆高危險群的年輕女性使用荷爾蒙作治療。雖然大部分臨床指引沒有建議荷爾蒙使用時間長短,但North American Menopause Society (NAMS)建議愈短愈好,以避免乳癌增加的風險。在2016年International Menopause Society報告也指出在小於六十歲患者使用雌激素能夠降低罹患心血管疾病與死亡率。
 
另外,內分泌協會與NAMS建議使用荷爾蒙治療熱潮紅前,應先篩檢心血管疾病與乳癌的風險。根據美國心臟學會風險評估,中等風險(十年風險為5-10%)應使用荷爾蒙貼片,若高風險族群(10%以上),則應避免使用荷爾蒙。NICE也建議高風險族群如肥胖患者應使用貼片治療。至於乳癌的部分,根據美國國家癌症機構的乳癌風險評估,若中度風險(五年風險為1.67-5%),需小心使用荷爾蒙治療;若為高風險(五年風險大於5%),則應避免使用荷爾蒙。
 
女性多在五十歲左右停經,然而大部份疾病如心血管疾病,代謝疾病,骨質疏鬆,癌症及認知下降會在十年後浮現。目前認為,停經是開始預防疾病與延長女性生命及提升生活品質的時機。目前對於小於六十歲的女性在預防心血管及降低死亡率,除了生活型態調整外,併沒有其他認可的治療。但是,荷爾蒙治療也許能夠扮演預防的角色。除了改善停經症狀,提升生活品質,減少骨質疏鬆,對於小於六十歲的女性,荷爾蒙治療也能降低心血管疾病(40%)與死亡率(20-40%)。
 
對於五十至六十歲的女性,使用荷爾蒙風險低,好處多。 WHI建議使用荷爾蒙的時限為五到十年。過去,因為誤以為使用荷爾蒙乳癌機率上升,所以大部份患者們都拒絕使用荷爾蒙。重新檢視WHI的資料,我們發現對於第一次使用荷爾蒙的患者,乳癌的風險並沒有顯著增加。相對於其他生活中的其他風險,如飛行員乳癌風險增加(RR1.87),服用鈣片冠狀動脈疾病增加(RR2.0),使用荷爾蒙的風險極低。
 
目前為止,我們仍不知何種劑量的雌激素及何種劑型的雌激素有最佳的效果。根據觀察型研究,貼片劑型與靜脈栓塞及中風風險無關,適合使用在肥胖的病人。在以雌激素為主的治療,使用最低劑量的黃體素來保護子宮。其中,MPA會增加乳癌,天然的黃體素或dydrogesterone則不會。另外,能透過局部給予黃體素,如陰道塞劑或陰道投藥(LNG-IUS)減少全身性劑量。未來,可以根據女性的基因型,如ER alpha的基因型,調配適合的荷爾蒙治療。
 
自2000年WHI發佈後,荷爾蒙治療的使用減少,年輕醫師也未接受荷爾蒙使用相關的訓練。如今,更多資料顯示小於六十歲健康女性在停經前後使用荷爾蒙治療利大於弊。未來,荷爾蒙也許會在預防醫學上扮演一定的角色。

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