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惡性淋巴瘤治療中做幹細胞移植的適當時機

台北榮民總醫院 內科部血液科 蕭樑材醫師

惡性淋巴瘤病患接受自體(autologous)或異體(allogeneic)造血幹細胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,以下簡稱移植)的目的主要有二:一是已復發(relapse)的病患藉移植來挽救疾病進而延長存活,二是希望高復發風險的病患,降低淋巴瘤復發的機率。利用高劑量治療(化學治療或合併放射治療)來清除體內仍殘存的淋巴瘤細胞,以期降低未來復發率時,若採用自體移植,則僅可用來協助恢復受高劑量傷害的骨髓;但異體移植則更勝一籌,除了高劑量治療外,更希望藉由植入的捐贈者造血幹細胞,建立一個新的免疫系統,來進一步的對抗體內的惡性淋巴瘤細胞。除了降低復發率的差別之外,移植的相關併發症也是考量的因素。自體移植主要是血球偏低期間的感染及出血,目前多可藉由先進的白血球生長激素、抗生素及輸血等支持治療,大大降低移植相關的併發症及死亡率。而異體移植則因急性移植物對抗宿主的反應,及免疫抑制劑引起的更嚴重的黴菌及病毒感染等併發症,有較高的併發症死亡率。因此,淋巴瘤病患希望藉移植來獲得疾病控制的好處,必須同時權衡移植本身可能引起的併發症及死亡率,如此才能發揮移植的價值。所以,對低復發風險的已緩解病人進行高危險的移植是不適當的,相反的,為挽救復發或頑抗(refractory)的淋巴瘤病患,這有時是必要的。
 
一般而言,幹細胞移植是否對淋巴瘤病患有所幫忙,需考量的因素依診斷及治療的時序,包括:
一、淋巴瘤的種類:這主要由不同種類淋巴瘤的自然進程及其在“ 移植物對抗淋巴瘤效果”(graft versus lymphoma effect,GVL effect)兩方面去考量移植的效益。首先,淋巴瘤包括何杰金氏(Hodgkin lymphoma)或非何杰金氏(non-Hodgkin lymphoma)兩大類,一般預後以何杰金氏較佳。而非何杰金氏淋巴瘤占了台灣九成以上的淋巴瘤,依細胞分型,分成B或 T細胞,一般T細胞非何杰金氏淋巴瘤,除了未分化大細胞型淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma,ALCL)外,預後較B細胞差。依侵襲度,分和緩性 (indolent,或低侵襲度,例如濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma))、侵襲性(aggressive,例如瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma)、周邊T細胞淋巴瘤(peripheral T cell lymphomas))及高侵襲性(highly aggressive,例如勃氏淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、淋巴芽母細胞淋巴瘤(lymphoblastic lymphoma))三大類。若未接受治療,高侵襲性淋巴瘤可在數日到數週間危及生命;相反的,部分和緩性淋巴瘤,有時數月至數年才有進展。因此,預後佳或進展慢的淋巴瘤,與預後差或進展快的淋巴瘤考量就有所不同。至於所謂的“ 移植物對抗淋巴瘤效果”,主要在考量異體移植後,捐贈者幹細胞形成的免疫力是否足以對抗病患的淋巴瘤來衡量,目前證據顯示這效應會因不同種類淋巴瘤而有所不同,比較顯著有效的是在一些和緩性淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、慢性淋巴性白血病。
 
二、淋巴瘤診斷或復發時的預後因子:與未來復發率及預後有關的不好預後因子,包括病患年齡較大、體能不佳,期數較高,結節外侵犯多,血中乳酸酶值高。
 
三、淋巴瘤治療的療效或移植前疾病狀態:九〇年代大型臨床研究證實自體移植在惡性淋巴瘤病患的效益:在復發的侵襲性淋巴瘤,當淋巴瘤對挽救治療具有療效的( chemosensitive),再接受高劑量治療及自體移植的治療,可進一步降低復發率及延長存活期。通常早期復發(通常指完成治療後六個月內)的預後較差,而對復發的挽救治療具有療效的病患,一般才能由移植獲得好處,特別是自體移植。對第一線化學治療是否有療效,是否達成部分或首次完全緩解( first complete response),通常所謂的首次治療頑抗(primary refractory)的淋巴瘤病患預後最差。而療效的評估,近年已多藉由正子斷層影像檢查,更能精準地判定移植前淋巴瘤是否已達緩解或仍有殘存病灶,來預測移植的成效。
 
四、進行自體移植,要考慮哪些因素?雖然有一些證據指出:對化學治療頑抗的何杰金氏淋巴瘤仍可藉由自體移植來改善預後;但對佔大多數的非何杰金氏淋巴瘤而言,要進行自體移植首要考慮的前提是淋巴瘤對化學治療是否有療效,至少有部分療效的病患才能由自體移植獲得效益。其次,要考慮的是移植時機,隨著自體移植在各種淋巴瘤病患施行的臨床研究增加,不同種類淋巴瘤的自體移植時機是有所差異的,例如有的是在第一階段化學治療後進行,有的建議在復發後才考慮,目的是希望能藉由移植來改善一些淋巴瘤診斷時即併有多種高復發率有關的不好預後因子或本身具有高復發率的淋巴瘤病患的預後。最後要考慮的因素是預先收集的造血幹細胞數量是否足夠?要進行自體移植,必須在移植前先收集好足夠的幹細胞。現行主要的方法是在化學治療後,當骨髓正恢復且血球數在上升時,併注射白血球生長激素,來驅動骨髓中大量的造血幹細胞進入周邊血液循環,在適當的檢驗監測下,於最佳時機加以收集。造成血液幹細胞收集成效不佳的因素,包括年齡60歲以上、惡性血液癌症種類(非何杰金氏淋巴瘤病患常比何杰金氏淋巴瘤及多發性骨髓瘤病患成功收集率略低)、已接受過放射治療或多線化學治療,及使用過一些會影響骨髓中造血幹細胞的藥物,例如fludarabine等。針對這些血液幹細胞收集成效不佳的病患,目前可使用新一代的驅動藥物來增加收集的成功率。
 
五、進行異體移植,要考慮哪些因素?淋巴瘤進行異體移植的考量分成兩大方向。首先是異體移植的風險,也就是發生移植相關併發症的機率,包括病患年齡、疾病狀態、幹細胞捐贈者來源(親屬或非親屬)、組織配對吻合度(全合(matched or identical)、部分不合(mismatched)或半套合(haploidentical))、幹細胞種類(血液、骨髓或臍帶血)、及移植前高劑量治療(conditioning therapy)的強度(骨髓殲滅法(myeloablative conditioning,MAC)或減弱強度法(reduced intensity conditioning,RIC))等因素。目前以組織配對半套合的家庭親屬作為捐贈者的移植,已可藉由移植後使用高劑量cyclophosphamide的方法來有效達到降低併發症,惟這一類捐贈者的選擇仍需與配對吻合的非親屬來作審慎考量,同時也應在有經驗的醫院施行。其次,考量的是所謂的“ 移植物對抗淋巴瘤效果”,這會和淋巴瘤的種類(包括侵襲度)和移植前高劑量治療的強度有關。相對於骨髓殲滅法,減弱強度前處理法常因病患年齡較大及有相關共病症而使用,確實可降低一些移植併發症,但在某些種類淋巴瘤的移植結果上,卻也同時發現有較高復發率的情形。
 
上列這些均是臨床醫師考量淋巴瘤病患進行移植的主要因素。必須強調的是各種正反因素的考量固然重要,但由已有的臨床研究而來的證據更是重要的參考,而隨著移植技術的進步,移植對淋巴瘤病患的助益是有增無減。例如:以往中老年和緩性淋巴瘤病患多不建議異體移植,主要原因在於以前是使用骨髓殲滅的移植前高劑量治療,移植的併發症較高。而目前藉由減弱強度的移植前高劑量治療,可有效降低併發症,進行讓移植物對抗宿主反應的效益得到彰顯。
 
歐洲血液骨髓移植學會在2010年針對成人及兒童常見淋巴瘤在不同的疾病狀態下的移植時機,依當時已有的臨床研究證據強度,將建議分成四大等級,包括標準 (standard)、臨床選項 (clinical option)、發展中(developmental)及不建議(generally not recommended),摘錄於表一和二,可供參考。以下針對幾種常見的淋巴瘤種類作一概述:
 
一、何杰金氏淋巴瘤:台灣何杰金氏淋巴瘤占所有淋巴瘤病患數僅約百分之七,發病年齡多為20至40歲。自體移植通常用在復發病患的治療,尤其是復發後對挽救化學治療有效的病患,與非何杰金氏淋巴瘤不同的是,有部分證據顯示自體移植在復發後對挽救化學治療不佳的病患,仍有短期控制疾病的效果。而異體移植多僅用在復發後對挽救化學治療頑抗或已多次復發的病患,在一些有較低移植風險的病患,也可使用在首次復發的病患。因最近新型單株抗體及免疫治療在治療復發的何杰金氏淋巴瘤獲得不錯的療效,移植的時機或許更需要審慎衡量。
 
二、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤:此種侵襲性淋巴瘤占了台灣淋巴瘤病例的40-50%,也是淋巴瘤病患接受自體移植的最主要淋巴瘤種類。自體移植主要是用在復發對挽救治療有效的病患,對第一線或挽救化學治療無效的病患則不建議。至於是否在尚未復發但有高復發風險的病患,作為第一線治療後的鞏固(或)加強治療,其效益會受第一線治療的強度及藥物影響。因此,在第一線治療未併用B細胞抗原CD20單株抗體莫須瘤時,部分的研究支持這樣的治療策略。但當第一線治療併用莫須瘤後,現有的研究結論發現;自體移植似乎無法更進一步有效降低那些具高復發風險的淋巴瘤病患之後的復發,這方面仍有待未來的突破。而異體移植在瀰漫性大型B細胞淋巴瘤目前主要用在復發病患,確實有一部分病患可獲得效益,但所謂的“ 移植物對抗淋巴瘤效果”在瀰漫性大型B細胞淋巴瘤尚未獲所有臨床研究的一致性證實。
 
三、周邊T細胞淋巴瘤:這一群侵襲性淋巴瘤占了台灣淋巴瘤病例的15%,除了未分化大細胞型淋巴瘤(ALCL)外,預後一般比瀰漫性大型B細胞淋巴瘤較差,復發率高,臨床上會採取更強的治療,尤其是移植來改善預後。因此,在第一線化學治療已緩解的病患,仍會考量使用自體移植來降低復發率。此外,部分證據顯示所謂的“ 移植物對抗淋巴瘤效果”,這類淋巴瘤會比瀰漫性大型B細胞淋巴瘤明顯。因此,若病患年齡適當,有配對吻合的親屬捐贈者,仍可考量較早進行異體移植來降低復發率或挽救頑抗的周邊T細胞淋巴瘤病患。
 
四、高侵襲度淋巴瘤:這類淋巴瘤包括勃氏淋巴瘤及淋巴芽母細胞淋巴瘤等,除接受與急性白血病治療強度相似的治療外,由於有較高的復發率,也常藉由移植來降低復發率。淋巴芽母細胞型淋巴瘤大多使用異體移植;而勃氏淋巴瘤,在部分低復發風險病患有時可藉自體移植來減少傳統化學治療的療程。
 
五、和緩性(或低侵襲性)淋巴瘤及慢性淋巴性白血病:自體移植可延緩已復發的較年輕和緩性淋巴瘤病患的疾病再惡化時間;但在慢性淋巴性白血病,由於幹細胞易受白血病細胞汙染或驅動不易,及自體移植後復發率高,通常不建議進行自體移植。至於異體移植,通常使用在較年輕、具高復發風險(例如慢性淋巴性白血病有P53突變)、及對傳統治療預期療效不佳(例如慢性淋巴性白血病使用過fludarabine後早期復發)的病患進行。
近年隨著各種單株抗體、小分子抗癌藥物及新型免疫治療的發展成功,臨床上除了可減少或延緩部分淋巴瘤病患進行移植的迫切性,更可以在已接受移植的病患加強移植後的淋巴瘤控制。而移植技術的進展,除了改善自體幹細胞收集的成功率,同時降低異體移植過程的風險,因此目前部分復發甚或頑抗的淋巴瘤,藉由移植已能有效控制,甚至治癒。
表一、成人惡性淋巴瘤造血幹細胞移植的建議 (歐洲血液骨髓移植學會2010年建議)
種類 疾病狀態 自體 異體
配對全合、
手足
配對全合、
非親屬
配對部分不合
何杰金氏 首次完全緩解 不建議(generally not recommended) 不建議 不建議 不建議
復發有療效,
≥2次完全緩解
標準 (standard) 臨床選項 (clinical option) 臨床選項 臨床選項
頑抗 臨床選項 發展中(developmental) 發展中 不建議
非何杰金氏
瀰漫性大型B細胞 首次完全緩解(診斷時屬中高危險群) 臨床選項 不建議 不建議 不建議
復發有療效,
≥2次完全緩解
標準 臨床選項 臨床選項 不建議
頑抗 不建議 發展中 發展中 不建議
被套細胞(Mantle cell) 首次完全緩解 標準 臨床選項 發展中 不建議
復發有療效,
≥2次完全緩解
標準 臨床選項 發展中 不建議
頑抗 不建議 發展中 發展中 不建議
勃氏
淋巴芽母細胞
首次完全緩解 臨床選項 臨床選項 臨床選項 不建議
復發有療效,
≥2次完全緩解
臨床選項 臨床選項 臨床選項 不建議
頑抗 不建議 發展中 發展中 不建議
濾泡性 首次完全緩解 臨床選項 不建議 不建議 不建議
復發有療效,
≥2次完全緩解
標準 臨床選項 臨床選項 發展中
頑抗 不建議 臨床選項 臨床選項 發展中
周邊T細胞 首次完全緩解 臨床選項 臨床選項 發展中 不建議
復發有療效,
≥2次完全緩解
發展中 臨床選項 臨床選項 不建議
頑抗 不建議 發展中 發展中 不建議
慢性淋巴性白血病 高危險群 臨床選項 標準 標準 發展中
表二、兒童惡性淋巴瘤造血幹細胞移植的建議 (歐洲血液骨髓移殖學會2010年建議)
種類 疾病狀態 自體 異體
配對全合、
手足
配對全合、
非親屬
配對部分不合
何杰金氏 首次完全緩解 不建議 不建議 不建議 不建議
復發有療效,
≥2次完全緩解
標準 臨床選項 發展中 不建議
非何杰金氏 首次完全緩解、低危險群 不建議 不建議 不建議 不建議
首次完全緩解、中高危險群 臨床選項 臨床選項 臨床選項 不建議
第2次完全緩解 臨床選項 標準 標準 臨床選項

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