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淺談T細胞淋巴瘤的診斷與治療

臺大醫院內科部血液腫瘤科 侯信安醫師

惡性淋巴瘤,亦稱為淋巴癌,屬於淋巴細胞的異常增生。可區分為非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma, NHL) 及何杰金氏淋巴瘤 (Hodgkin’s lymphoma, HL)兩種。其中,非何杰金氏淋巴瘤又可分為B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤及NK細胞淋巴瘤。根據衛生福利部民國一百零三年的統計,惡性淋巴瘤佔癌症死因的第九位,發生率則為第十一位。近年來,不管是根據美國的流行病學研究或是台灣惡性淋巴瘤的發生率,皆有明顯增加的趨勢,且發生率隨年齡而增加。其致病的原因目前尚不清楚,可能與感染、化學物質或溶劑的暴露、放射線接觸、自體免疫疾病或免疫功能不全有關。在台灣超過九成之惡性淋巴瘤屬於非何杰金氏淋巴瘤,其中T細胞淋巴瘤的發生率約占非何杰金氏淋巴瘤中之10~15% (13% in 2014 年)。


惡性淋巴癌的症狀包括不明原因的反覆發燒,卻找不到明確的感染源;淋巴結出現增多及腫大,但附近解剖位置卻沒有感染現象;當腫瘤增加的時候,還可能出現夜間盜汗、體重下降 (指的是:在未刻意飲食控制下,半年內體重下降超過百分之十),此外可以用簡單的口訣記憶惡性淋巴癌可能的臨床表現,包括「燒、腫、癢、汗、咳、瘦」。


診斷要項
在探討所有T細胞淋巴瘤的個案裡,最重要的第一步就是正確的病理診斷。首先須要有足夠的檢體,強烈建議採用能取得足夠組織的切片方式。除了細胞形態學的判讀外,須包括以免疫組織染色 (immunohistochemical stain) 或流式細胞儀 (flow cytometry) 來進行免疫形態學分析 (immunophenotypic analysis)。染色體檢查及分子基因分析有時也是必要的。根據 2016 世界衛生組織的分類:目前針對T 及 NK 細胞淋巴瘤共有28個亞型。依 International T cell Lymphoma Project (ITCP) 的資料:西方最常見的亞型為非特異性周邊 T 細胞淋巴瘤 {peripheral T-cell lymphoma not-otherwise-specified (PTCL-NOS, 25.9%)}, 血管免疫芽細胞性 T 細胞淋巴瘤 {angioimmunoblastic T cell lymphoma (AITL, 18.5%)},退行性大細胞淋巴瘤 (anaplastic large cell lymphoma) 包括 { ALCL, ALK+ (6.6%), ALCL, ALK- (5.5%) 與 primary cutaneous ALCL (1.7%)},淋巴腺外NK/T細胞淋巴瘤,鼻腔型 {extranodal NK/T cell lymphoma, nasal type (10.4%)},成人 T 細胞白血病/淋巴瘤 {adult T-cell leukemia/lymphoma (9.6%)} 及腸病變相關T 細胞淋巴瘤{enteropathy-associated T-cell lymphoma (4.7%)。而根據國健局 2014 年癌症登錄的資料,台灣的分佈如下:非特異性周邊 T 細胞淋巴瘤 (PTCL-NOS, 28%),淋巴腺外NK/T細胞淋巴瘤,鼻腔型 (18%),血管免疫芽細胞性 T 細胞淋巴瘤 (AITL, 14%) 及退行性大細胞淋巴瘤 (ALCL, 10%)。


分期分類
完整的分期分類及身體評估須包括:理學檢查 (偏重淋巴結及肝脾的大小)、日常體能狀態 (performance status)、實驗室檢測 (血球計數、生化、肝炎有無、CMV 病毒、HIV病毒、HTLV-1病毒、EBV 病毒或幽門螺旋桿菌感染等)、影像檢查 (CT 或 PET-CT)、骨髓檢查及心臟功能評估等。


淋巴癌的分期方式是以發生的位置區分,若橫隔膜以上或以下只有一處位置發現腫瘤,稱為第一期;橫隔膜以上或以下,有2處腫瘤,稱為第二期;橫隔膜上或下都有侵犯,即屬第三期;已經影響器官、侵犯肝、肺、骨髓、骨頭等,則屬第四期。


針對預後分類系統除了一般惡性淋巴瘤常用的IPI (International Prognostic Index) 外,尚有周邊 T 細胞淋巴瘤專用的 PIT (Prognostic Index for PTCL),包括年紀、乳酸脫氫酶數值、日常體能狀態與骨髓侵犯與否,可將病患預後分成四組。


治療方針
維持治療 (supportive care) 適用於所有病患,包括感染的控制、避免及處理腫瘤溶解症候群 (tumor lysis syndrome, 尤其是好發於快速生長的bulky tumor 且對於化學治療明顯的效果, 乳酸脫氫酶數值增高,本身已有腎功能或電解值異常)、輸血治療及使用生長因子等。


由於多數 T 細胞淋巴瘤對於現有的治療方式效果不佳,目前治療準則是建議病患加入臨床試驗,有助接觸新的藥物治療,提高療效。


化學治療與自體血液幹細胞移植 (autologous hematopoietic stem cell transplantation)
以CHOP 處方 (包括 cyclophosphamide、doxorubicin、vincristine 與 prednisolone) 為主的化學治療,是目前針對 T 細胞淋巴瘤最常用的第一線治療, 每三周治療一次,療程約為 6-8 次。多數的臨床試驗顯示:除了 ALK+ 退行性大細胞淋巴瘤 (ALCL) 這個亞型外 (五年的存活率可達到 65-70%) ,其他亞型 (諸如非特異性周邊 T 細胞淋巴瘤與血管免疫芽細胞性 T 細胞淋巴瘤)的病患,儘管可以達到部分或完全反應率,卻無法達到持續性的療效,以至於五年的存活率小於 40%。


針對增強藥物強度的化學治療,如 dose-adjusted EPOCH, Hyper-CVAD 及 CHOEP 等,皆無法被證實可有效提高病患的存活時間。其原因是因為大多病患屬於高齡患者,儘管初期反應率增加,但發生的副作用及毒性較高,整體存活率依舊不佳。


放射治療 (radiotherapy) 有時可扮演局部加強治療的角色。
由於單靠化學治療並無法有效長期控制 T 細胞淋巴瘤,自體血液幹細胞移植便成為第一線鞏固治療的選擇。依據現有的回顧性及前瞻性的研究顯示:除了ALK+ 退行性大細胞淋巴瘤 (ALCL) 及非常早期及低危險性的族群外,當病患經化學治療後已達到部分或全部反應,同時體能狀況佳,且無明顯嚴重共病時,自體血液幹細胞移植是高度建議執行的。相反地,對於那些經化學引導治療僅有達到穩定疾病 (stable disease) 或是無效 (primary refractory) 者,自體血液幹細胞移植並無法提供有效的治療幫助。針對在第二線或第二線以後的治療角色上,自體血液幹細胞移植可在那些經藥物治療達到第二次部分或全部反應的病患提供幫助。

針對第一線復發或是治療無效的 T 細胞淋巴瘤,預後極差。除了嘗試新興藥物治療 (novel therapy) 或是加入臨床試驗外,可以考慮化學藥物的處方 (bendamustine、ESHAP、DHAP、ICE等)。其中 BENTLEY 的臨床試驗顯示:bendamustine 可提供不錯的整體反應率。


此外,根據 2017 美國國立綜合癌症網絡(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)準則:針對 T 細胞淋巴瘤的後線單用治療藥物尚有:alemtuzumab、gemcitabine、bortezomib 、lenalidomide 及 cyclosporine 等。但多數的研究樣本少,追蹤時間短,須個別考量。


異體造血幹細胞移植 ( allogeneic hematopoietic stem cell transplantation)
異體造血幹細胞移植可能是個重要的救援選項。相對於清髓性之調理處方移植 (myeloablative conditioning),減量之調理處方移植 (reduced-intensity conditioning) 較適用於年長者、具有共病者。其中,若具有下列危險因子:(A) 之前接受超過兩線治療;(B) 移植前的疾病狀況少於部分緩解;(C) 非退行性大細胞淋巴瘤之 T 細胞淋巴瘤 (non-ALCL subtypes);(D) 病患出現嚴重移植物對抗宿主疾病 (graft-versus-host disease, GVHD),異體造血幹細胞移植的控制效果較差。


新興藥物治療
Pralatrexate
Pralatrexate 是一種新一代對抗葉酸的化療藥物,具有與還原性葉酸載體 (reduced folate carrier type 1) 的高度結合能力。研究顯示:腫瘤細胞會有大量表現的還原性葉酸載體,pralatrexate 可經由抑制雙氫葉酸還原酵素 (dihydrofolate reductase) 的活性,致使腫瘤細胞無法合成去氧核醣核酸。目前適用於治療復發或頑固型周邊 T 細胞淋巴瘤 (PTCL)。根據全球性第二期臨床試驗計劃 (PROPEL),總收納 109 位復發或頑固型周邊 T 細胞淋巴瘤病患 {非特異性周邊 T 細胞淋巴瘤 (PTCL-NOS)- 59 位;退行性大細胞淋巴瘤 (ALCL-17 位) 及血管免疫芽細胞性 T 細胞淋巴瘤 (AITL)-13 位} ,結果顯示:整體反應率 (overall response rate) 為 29% (包括完全反應率 11% 及部分反應率 18%),平均反應期間為 10 個月,無惡化存活時間平均為 3.5 個月及平均存活達 14.5 個月。常見第三及第四級副作用為血小板減少 (32%)、嗜中性白血球低下 (22%) 、貧血 (18%) 及口腔黏膜發炎 (22%)。


Pralatrexate 於 西元 2009 年 9 月 被美國 FDA 核准使用於復發或頑固型周邊 T 細胞淋巴瘤。台灣則於 西元 2015 年取得藥證上市。

組蛋白去乙醯酶 (histone deacetylase, HDAC) 抑制劑

組蛋白去乙醯酶抑制劑 (HDAC inhibitor) 的作用是抑制腫瘤細胞生長,且造成細胞凋亡。目前被 FDA 核准的藥物包括 romidepsin 與 belinostat。

一個針對 romidepsin 第二期的臨床試驗 (包括 130 位復發或頑固型周邊 T 細胞淋巴瘤病患) 顯示:其針對非特異性周邊 T 細胞淋巴瘤 (PTCL-NOS)、血管免疫芽細胞性 T 細胞淋巴瘤 (AITL) 與 ALK- 退行性大細胞淋巴瘤 (ALCL) 的整體反應率為 29%、30% 與 24%。其完全反應率 (CR/CRu) 分別為 14%、14% 與 19%。 當病患接受治療後可以達到完全反應率 (CR/CRu) 時,會有最佳的治療效果。常見第三及第四級副作用為血小板減少 (24%)、嗜中性白血球低下 (20%) 及感染 (19%)。

BELIEF 的臨床試驗 (包括 129 位病患復發或頑固型周邊 T 細胞淋巴瘤病患) 顯示:belinostat 治療後的整體反應率 (overall response rate) 為 25.8% (包括完全反應率 10.8% 及部分反應率 15%),平均反應期間為 13.6 個月,無惡化存活時間平均為 1.6 個月及平均存活達 7.9 個月。常見第三及第四級副作用為血小板減少 (7%)、嗜中性白血球低下 (6.2%) 、貧血 (10.8%) 及氣喘 (6.2%)。

Brentuximab vedotin

屬於針對 CD30 標的的抗體藥物複合體 (antibody-drug conjugate), 當被細胞內吞噬時,可藉由一個連接蛋白與化療藥物 (monomethyl auristatin E, MMAE) 做連結,達到阻斷細胞內微小管形成。其對腫瘤細胞有專一性。多數的退行性大細胞淋巴瘤 (ALCL) 會高表現 CD30。在一個第二期的臨床試驗中,針對 58 位復發或是治療無效的退行性大細胞淋巴瘤病患,單獨使用 brentuximab vedotin,整體反應率可高達 83%,完全反應率為 62%,平均反應期間達 13.2 個月,四年存活率為 64%。因這項臨床試驗結果,brentuximab vedotin於 西元 2011 年 8 月 被美國 FDA 核准使用於復發或頑固型退行性大細胞淋巴瘤。台灣則於 西元 2016 年取得健保給付。

正確的診斷及分類對於 T 細胞淋巴瘤的治療及預後判斷非常重要,所有的病患皆應該鼓勵加入臨床試驗。自體血液幹細胞移植可當作一個有效的鞏固治療。而異體造血幹細胞移植在復發或是難治型的病患是值得嘗試的選擇。新的藥物研發 (Pralatrexate、HDAC inhibitor 及 brentuximab vedotin等) 則開創一個新的治療天地。


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