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談瀰漫性大型B細胞淋巴瘤的治療

臺大醫院腫瘤醫學部 吳尚儒醫師

淋巴細胞是身體免疫系統中重要的一份子,當淋巴惡性癌化後變成癌症,稱之為惡性淋巴瘤,粗分為非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL)和何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma,HL)。而瀰漫性大型B細胞淋巴瘤 (Diffuse Large B-cell Lymphoma)是屬於非何杰金氏淋巴瘤中的一種亞型。病人最常見的症狀是觸摸得到的淋巴結節或腫塊,其餘常見的臨床表現還包括有食慾不振,精神倦怠及B-症候(包括發燒,夜間盜汗及體重減輕)等。淋巴瘤細胞也可能侵入骨髓,若有嚴重骨髓侵犯,會伴有血球低下或不正常之白血球出現等病徵。有些病人也會有肝臟、脾臟、中膈腔、胃腸道、骨頭、甚至中樞神經等侵犯。
 
瀰漫性大型B細胞淋巴瘤的診斷要對病灶做切片生檢取得組織送病理檢查,在病理顯微鏡之下除觀察淋巴結之結構及不正常細胞形態及分布情形,並利用免疫組織染色進一步區分確認亞型診斷。典型的瀰漫性大型B細胞淋巴瘤的腫瘤細胞較大,細胞核之大小為正常淋巴球的兩倍大,而且其細胞表面有CD20抗原的表現。惡性細胞為瀰漫性分佈侵犯,會破壞整個淋巴節結構。依照病程來說,瀰漫性大型B細胞淋巴瘤屬於侵襲性淋巴瘤,在過去沒有治療的年代,其自然病程存活期只有數個月。然而在治療的進步之下,瀰漫性大型B細胞淋巴瘤不僅存活時間大幅延長,更有超過一半的病患可以完全治癒,因此要以積極的態度來治療,以達到最佳的預後。
 
一、化學治療
瀰漫性大型B細胞淋巴瘤是化學治療剛開始發展初期即獲得成功的幾種癌症之一。在化學治療為主的年代,經過經驗的累積及臨床試驗的研究,目前最常使用的化學治療處方為CHOP,包括了三種化學治療藥物及類固醇。
 
CHOP處方對一般60歲以下成年人毒性不算太大,適當地使用白血球生長素及預防性抗生素之下,大部分的病患都不會有太多的副作用。在年紀較大的病人,因為對毒性的耐受力較低,藥物強度得要減輕,常使用的選項是把CHOP減量成mini-CHOP處方,或是使用較新的化學治療藥物,如Bendamustine來取代。一般來說有超過7成的病患對第一線的化療處方有反應,腫瘤會縮小,達到疾病的緩解。
 
二、標靶治療
如前所述,大部份的瀰漫性大型B細胞淋巴瘤的腫瘤細胞表面有CD20抗原的表現,可以做為腫瘤細胞的標的發展標靶治療。經由這個想法發展出來的抗CD20單株抗體莫需瘤(Rituximab, Mabthera)已經在台灣上市並獲得健保給付超過十年,使用經驗廣泛。莫需瘤第一次注射時因擔心會有過敏反應,需要緩慢注射,若病人沒有發生過敏,則後續療程注射速度可以增加。因為莫需瘤的其他副作用極小,可以安全地與化學治療合併使用,過去研究已經證實這樣合併標靶及化學治療的R-CHOP處方可以明顯提高效果,R-CHOP因此成為目前瀰漫性大型B細胞淋巴瘤標準的第一線治療。一般來說,整個療程為六至八次,每三週一次。如果有局部大型腫瘤者(bulky tumor)考慮加上局部放射線治療補強。在少數疾病侵犯範圍較少的病人,若化學治療合併標靶藥物治療的副作用太大,也可考慮減少化療療程至三到四次但併用局部放射線治療,看來成效與做六至八次化療相當。
 
三、高劑量化療合併自體造血幹細胞移植
有些病人對第一線的化學治療成效不夠好,即使一開始成績不錯的病患也有部分會在追蹤之後發現疾病復發。這些病人得再接受第二線的拯救性化學治療來控制其淋巴瘤。一般來說,拯救性化學治療的強度都會比第一線化學
 治療更強,所以副作用也會比較多,需要更多的支持性處理。約有三分之ㄧ至一半的病人可以在做完第二線拯救性化學治療後達到緩解,這些病人中,那些較為年輕且身體狀況佳的病人,應考慮接受高劑量化學治療併自體幹細胞移植。
 
高劑量化學治療的原理,是把化學治療的強度加高以克服癌細胞的抗藥性,把身體中可能的殘存細胞殲滅乾淨,然而這麼強的化學治療,連正常的造血細胞都會受到重傷,影響造血功能的恢復,因此在執行之前須要先收集病患自己的造血幹細胞到體外冰存,這樣病患接受高劑量化療後,癌化的淋巴瘤細胞與正常的造血細胞一起被清除之後,將病患冰存在體外沒有暴露到高劑量化學治療的自體造血幹細胞回輸入病患體內重建造血系統。在這樣的過程中,病患得以安全地接受一次最高強度的化學治療以獲取最大的治癒率。
 
四、研究中的治療
目前有許多針對瀰漫性大型B細胞淋巴瘤治療的研究正如火如荼的進行中,其中最有潛力的幾個研究發展如下:
1. 針對B細胞受體下游訊息傳遞的抑制劑:例如Bruton Tyrosine Kinase 抑制劑Ibrutinib,在初步的基礎研究跟臨床試驗中展現了初步治療效果,現在進一步的臨床試驗已經在持續進行中。
2. 新型的雙專一性抗體(Bi-specific antibody):目前發展最快速的藥物是 blinatumomab,利用抗體的一端結合CD3活化T細胞,另一端結合CD19來吸引淋巴瘤細胞讓T細胞毒殺 (CD19跟CD20一樣,都是在瀰漫性大型B細胞淋巴瘤細胞表面常常會表現的抗原標記)。這個藥物已經過早期臨床試驗的測試,目前在第三期臨床試驗中做最後的效果確認。
3. 免疫細胞治療:抽取病患的週邊血液,經分離後,純化出自體的T細胞,接著在實驗室中利用基因工程的技術讓這些T細胞表現可以抗CD19的T細胞抗原,然後讓這些自體T細胞再回輸到原來的病人體內。回輸以後的這些T細胞可以有效地活化,增生,辨認並毒殺表現CD19抗原的惡性淋巴瘤細胞。在這個免疫細胞治療的第一期臨床試驗中就顯示出極為顯著的效果,讓所有人都預期這會是細胞及免疫治療上的一個重大突破。
 
結語
在治療上需要最被強調的一件事是瀰漫性大型B細胞淋巴瘤為一個“可治癒”的癌症,合併標靶藥物及化學治療的R-CHOP處方是現在最為標準的治療,若第一線治療成績不佳的病患,在使用拯救性化學治療獲得緩解後應考慮進行高劑量化療合併自體幹細胞移植。後續仍有很多的臨床研究正在進行,包括新的藥物、細胞治療及免疫治療等。希望這些新的治療方式,能為瀰漫性大型B細胞淋巴瘤病患帶來更多治療的機會與成效。
 


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