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淺談低惡性度淋巴癌的治療

羅東博愛醫院血液腫瘤科 游介宇主任

81期癌症新探

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淋巴癌依細胞之形態主要可分為兩大類,一是何杰金氏疾淋巴癌(Hodgkin's lymphoma簡寫HL)以及非何杰金氏淋巴癌 (Non-Hodgkin's Lymphoma 簡寫NHL)。兩者的臨床症狀有時很相似,但是其治療與預後卻有所差別。在台灣非何杰金氏淋巴癌的發生率遠高於何杰金氏淋巴癌。
 
非何杰金氏淋巴癌根據其免疫、形態、分子生物及臨床特徵之疾病類別可分類為三十幾種。但臨床上依據癌病發展速度可大略區分為和緩性及侵略性兩大類型。和緩性非何杰金氏淋巴癌,也稱為低惡性度淋巴癌,生長及分裂緩慢。侵略性非何杰金氏淋巴癌,也稱為中惡性度和高惡性度淋巴癌,生長及分裂快速且會引起嚴重的症狀,根據細胞型態、惡性度、臨床分期及病人健康狀況,來決定適當的治療方式,與一般癌症不同,淋巴癌主要治療方式是化學治療,非手術治療。
 
常見的低惡性度 B 細胞淋巴癌包括:
■ 濾泡型淋巴癌(Follicular lymphoma)
■ 慢性淋巴性白血病 / 小細胞型淋巴癌 (Chronic lymphocytic leukaemia / small lymphocytic lymphoma)
■ 淋巴漿細胞型 (Lymphoplasmacytic lymphoma)
■ 邊緣區B細胞淋巴癌,黏膜相關淋巴組織型 (Marginal Zone B Cell Lymphoma, MALT Type)
■ 脾臟邊緣區型淋巴癌 (Splenic marginal zone lymphoma)
■ 結節邊緣區型淋巴癌 (Nodal marginal zone lymphoma)
 
低惡性度的 B細胞淋巴癌細胞分化較好,腫瘤長得較慢,幾個月沒治療也不會造成立即的生命危險。但這個的優點也成為治療的缺點,因為分化較好、結構較完整的細胞,對抗癌藥物的抗藥性會較強,因此用化學治療不容易根治。絕大部分的病人不治療也可存活 5-6 年,如有治療,雖有極佳的存活率,但卻也容易復發。
 
低惡性度 B細胞淋巴癌治療,通常會因為不同的淋巴癌亞型而有不同的治療;即使是相同亞型的患者,也會因為期別不同、預後因子不同、病人年紀、體力能夠承受治療程度不同、願意負擔 (健保、自費) 的藥物種類不同,而選擇不同的治療方式。而後續的鞏固治療與維持治療也需視情況而定。
 
淋巴癌的分期 (依照 Ann Arbor 分期法):
第一期:單一,僅侷限在一個淋巴結病變。
第二期:於橫隔膜(分隔胸腔和腹腔的大肌肉,對呼吸非常重要)同側出現二區或二區以上的淋巴結病變。
第三期:於橫隔膜兩側的淋巴結均發生病變,或脾臟被侵犯。
第四期:侵犯到其他器官,如骨髓、肝臟、肺臟、中樞神經系統等重要器官。
 
如果有臨床症狀(不明原因發燒超過 38 度,夜間盜汗和體重減輕者)在期別後面加上-「B」,如無上述症狀則加上- 「A」。如有淋巴組織以外之侵犯則後面加上-「E」。
● 低期別 (第一期或第二期):低期別的低惡性度 B細胞淋巴癌有可能痊癒,但是因為手術切除的復發率極高,一般會採用局部放射線治療,約有10~15% 的病人經過適當的放射線治療後,可得到根治的機會。不過對於低期別但是高腫瘤負荷,或是預後因子評估高風險患者,可一線選擇標靶聯合化學治療。
 
● 高期別 (第三期或第四期):高期別的低惡性度 B細胞淋巴癌無法治癒,但是有很大的機會可以加以控制。如果沒有症狀時,可以考慮臨床上觀察並密切追蹤。如果需要治療時,一般使用較溫和的抗癌藥物,或採取局部放射線治療來醫治。目標是減少腫瘤的體積、減輕症狀,等到病人有明顯症狀時,再考慮較強的組合式化學治療。
 
本文係針對數種低惡性度 B 細胞淋巴癌,概略簡介臨床上可能選擇的治療方式,以及一些最新臨床發展的用藥。
 
觀察:少數低期別 (如第一期、第二期) 低惡性度的非何杰金氏淋巴瘤,因為腫瘤長的速度慢,可以考慮先觀察,但是不是不治療,而是臨床上密切追蹤,待有症狀之後再開始接受治療。
 
抗生素治療:
1.幽門螺旋桿菌的根除治療 (HPE;Helicobacter pylori eradication therapy):
幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)感染是引起胃部邊緣區B細胞淋巴癌,黏膜相關淋巴組織型 (Marginal Zone B Cell Lymphoma, MALT Type) 的主要原因之一。
 
抗生素是治療侷限期幽門螺桿菌陽性胃部 MALT 淋巴癌的有效且被廣泛接受的一線治療方法,針對病變侷限於胃壁的胃部 MALT 淋巴癌。大部份之國際性治療準則所建議之幽門螺旋桿菌第一線根除治療方法仍為由質子幫浦阻斷劑、clarithromycin和amoxicillin(或 metronidazole)所組成之標準三合療法。
 
胃部 MALT 淋巴癌的治療方式包括幽門螺旋桿菌的根除治療 (HPE;Helicobacter pylori eradication therapy)、化學治療、放射治療及手術治療等。合併Helicobacter pylori感染的病人,HPE是第一線標準療法。在第一期病人,接受HPE後,將近70%可達到長期之腫瘤緩解,治療後的前兩年仍需每3 至 6個月接受上消化道鏡切片追蹤,若有惡化,則加上傳統放射治療、化學治療、免疫治療等;若併發胃穿孔、出血、阻塞,則需要手術切除。
 
至於Helicobacter pylori (HP) 陰性、合併有 t(11;18) (第十一與第十八對染色體轉為)、或對抗生素治療無效的胃部 MALT 淋巴癌,這些患者至今仍無標準療法。但一般而言,胃部 MALT 淋巴癌為低惡性度淋巴癌,進展慢;除非有明顯症狀、或是全身轉移,一般不輕易使用化學治療;若病情穩定,則可定期上消化道鏡追蹤觀察即可。
除此之外,侷限性 (第一/二期) 胃部 MALT 淋巴癌的病患可考慮局部放射治療 (30Gy/4wk),仍有達五年以上完全緩解的可能。而化學治療、標靶治療 (rituximab)、手術、或其他替代方案也可視每一個案狀況,來考慮量身訂做。
 
2.C型肝炎抗病毒藥物治療
臨床上C型肝炎病毒 (HCV) 是引起邊緣區型淋巴癌 (MZL; marginal zone lymphoma) 的主要原因之一,主要是脾臟邊緣區型淋巴癌 (Splenic marginal zone lymphoma),HCV血清陽性率約佔30%。另外,胃部以外的邊緣區B細胞淋巴癌,黏膜相關淋巴組織型 (Marginal Zone B Cell Lymphoma, MALT Type),HCV血清陽性率也有約35%。
對於HCV血清陽性的脾臟邊緣區型淋巴癌 (Splenic marginal zone lymphoma) 患者,單獨使用干擾素治療C型肝炎病人,只有一至二成的人可以將體內的C型肝炎病毒清除。但是如果併用口服Ribavirin於干擾素,療效則大為提高,因此成為傳統上C型肝炎治療的主流。
 
不過近年來,台灣有4種不需要加干擾素的全口服藥物問市,其中三種主要用於第一型病人,即Harvoni、Viekirax+Exviera、和Daklinza+Sunvepra。Sovaldi+ Ribavirin是治療第二型。不過對於HCV血清陽性的脾臟邊緣區型淋巴癌 (Splenic marginal zone lymphoma) 患者,其治療成效則有待時間來驗證。
 
對於HCV血清陰性的脾臟邊緣區型淋巴癌 (Splenic marginal zone lymphoma) 患者,可以考慮的治療方式包括脾切除手術,單方化學治療,複方化學治療,標靶治療 (rituximab)、或其他聯合的替代方案,也可視每一個案狀況,來進行評估。
 
放射線治療:局部腫瘤,可利用高能量的放射線殺死癌細胞,縮小腫瘤。
 
標靶藥物:非何杰金氏淋巴癌的 B 細胞上有 CD20 表面抗原,可以使用抗 CD20 的單株抗體製劑 Rituximab (Mabthera,莫須瘤) 與 CD20 表面抗原結合,一向是治療淋巴瘤之利器。目前第二代擬人化之對抗B細胞標靶藥物 (單株抗體) CAL-101 (obituzumab) 也已經上市,但是尚未通過健保給付,需要自費。
 
化學治療:利用化學治療藥物殺死癌細胞。目前低惡性度的 B細胞淋巴癌如果使用第一線化學治療,一般都會搭配標靶藥物,如 Rituximab (Mabthera,莫須瘤) 作為治療藥物的方案。目前國際上尚未就晚期濾泡性淋巴癌患者的最佳一線方案達成共識,我們僅介紹一些常見之治療方案。

1.BR 方案 (regimen):此方案之化學藥物包含Bendamustine 與Rituximab。
 Bendamustine的分子結構式綜合了羥基鹽的支鏈 (類似於傳統化療藥物Cyclophosphamide) 以及另一端為核苷酸抑制劑的支鏈(類似於Fludarabine),所以是一種雙功能的化療藥。

 從西方國家慢性淋巴性白血病的臨床研究中發現,核苷酸抑制劑的角色很重要,由於 Fludarabine及Bendamustine都具備核苷酸抑制劑功能,所以FCR (Fludarabine+Cyclophosphamide+Rituximab) 及BR (Bendamustine+Rituximab) 化療方案組合成為目前慢性淋巴性白血病治療的主力。目前台灣健保亦核准Bendamustine用於第B與C期病人的第一線,或復發惡化病人的第二線治療。
 
BR 方案也用於一線治療和緩性淋巴癌,相較於R-CHOP而言,因為副作用少,特別適合老年或體能不佳者。

2. R-CVP 方案 (regimen):此方案之化學藥物包含Rituximab, cyclophosphamide, vincristine, 及prednisolone。

3.R-CHOP 方案 (regimen):此方案之化學藥物包含Rituximab, cyclophosphamide, anthracycline, vincristine, 及prednisolone。
 
這三種方案用於一線治療和緩性淋巴癌,孰優孰劣? 幾個大型的研究,包括 BRIGHT 與 STiL study,主要是針對Folliculor  lymphoma(濾泡性淋巴瘤)與Mantle cell lymphoma(被套細胞淋巴瘤) 的患者,探討BR與R-CHOP標準治療誰比較好。試驗結果顯示,兩者的總體反應率(ORR)類似,但完全反應率 (CR) 明顯為BR較佳,此外無疾病惡化期 (PFS) 也明顯為BR較優異,整體存活期 (OS)沒有明顯差異。總體而言,BR相較於R-CHOP的療效沒有比較差,不過副作用比較少。
 
高劑量化學治療合併骨髓移植治療:對於初期治療效果不佳,或疾病復發的患者而言,高劑量化學治療以及幹細胞的支持造血功能,無疑是一線新的曙光,亦可稱之為救援治療。
 
新的標靶藥物與化療藥物:
近年科學家發現PI3K, broton kinase (BTK) 抑制劑,可以阻斷B淋巴球之生長路徑,有效破壞淋巴癌,且已通過第三期臨床試驗,美國FDA核准上市,如ibrutinib, idelalisib 等新藥。將來此類分子標靶抑制劑合併單株抗體治療,可能會取代傳統化學治療。另外核苷酸抑制劑 fludarabine, 蛋白質體抑制劑Bortuzomib (velcade萬科) 或免疫調整劑lenalidomide (revlimid) 當前對和緩性淋巴瘤 (indolent lymphoma) ,以第二,三線復發的疾病而言,也有很不錯的治療成果。
 
對於一些進展緩慢的低惡性度淋巴癌,醫師可能會決定等到症狀出現後再開始治療。某些第一、二期的低惡性度淋巴癌患者,適合做放射線治療。一些特殊形態的淋巴癌病人,可以使用特別的抗病毒藥物或抗生素治療。高期別,高腫瘤負荷,或是預後因子評估高風險患者,可一線選擇標靶聯合化學治療。高劑量化學治療以及骨髓或周邊血幹細胞移植,或是一些新的標靶藥物與化療藥物,對於治療後再復發的病患而言,提供了治療的一線希望。

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