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新藥介紹:Azacitidin

中國醫藥大學附設醫院 血液腫瘤科 白禮源醫師

今天介紹的azacitidine是一種作用在表徵遺傳基因上的藥物,因此要了解這個藥物,要先了解甚麼是表徵遺傳。
 
自從150多年前達爾文的學說開始,大家便認為個體的性狀完全是由細胞的基因所決定,而基因的演化一般來說要耗時數百年或更久才會有改變。因此如果子代從前一代得到了某些基因,那麼他就會有這些基因或其產物的表現。但這個看法在最近30年來遇到了一些挑戰。科學家們發現,細胞或生物體的表現不僅僅由基因序列決定,也受到其他所謂表徵基因調控機制的影響。因此即使基因序列完全相同的兩個細胞,如果它們由不同的表徵基因所調控,那麼也會產生不同的細胞型態、表現不同的細胞功能、或是分泌不同的物質。這種現象就好比一顆受精卵的演化,某些細胞受到特定表徵基因調控,就會發展成肝臟細胞,另一些細胞則受到另一表徵基因調控機制而變成肌肉細胞等。因此對細胞的表現來講,表徵基因調控被認為和基因序列本身一樣重要。
 
目前知道有數種表徵遺傳基因的調控方式,比較常見的包括組蛋白(histone)的修飾,如:乙基化(acetylation)、去乙基化(deacetylation)、甲基化(methylation)、ubiquitination、磷酸化(phosphorylation)、sumoylation、ribosylation 、citrullination。其中組蛋白最常見的修飾就是乙基化。第二種常見的表徵遺傳基因調控就是DNA的修飾,最常見的就是在DNA上加上甲基(methyl group)。甲基加在DNA上,能夠讓cytosine變成5-methylcytosine,DNA被甲基化後,某些基因就變得比較不活躍。這種形式也會從母代傳到子代,這就是所謂的基因印記。其他的表徵遺傳基因調控機制還有chromatin remodeling,以及microRNA (miRNA) 等,都是以不牽涉遺傳物質DNA,但卻會影響基因的表達方式。
 
表徵遺傳基因的調控對正常的細胞和個體發育很重要,有些基因的調控有問題就會產生一些遺傳性疾病,例如:帕德威利症候群Prader-Willi syndrome、 Beckwith-Wiedemann氏症候群及安琪曼症Angelman Syndrome等有相關。近來的研究發現,有些表徵遺傳基因的調控異常也與癌症有關係。癌細胞的整個基因組與正常細胞比起來比較常呈現「過低甲基化」的現象,而癌細胞在DNA的CpG island上則是常是「過度甲基化」。前者比較容易導致細胞的基因不穩定,進而引發癌細胞生成;後者常造成抑癌基因(tumor suppressor gene)的不表達(失去功能),進而讓癌細胞容易生長。
我們以骨髓化育不良(MDS,myelodysplastic syndrome)為例,研究發現骨髓化育不良常常跟某些基因調控缺陷有關,比如說DNMT gene或者是 TET gene異常有關。DNMT1已知會在已甲基化過的DNA,經過複製之後在新的細胞上又再重新甲基化;而DNMT3A和 DNMT3B則是作用在未曾被甲基化的基因。由於MDS這個疾病被發現在CpG island上有過度甲基化的現象,而azacitidine這個藥物可以抑制DNMT1的功能,因此可以讓原來過度甲基化的地方變正常,進而讓抑癌基因發揮作用。
 
Azacitidine對於骨髓化育不良的病人,不論從低危險群病人到高危險群病人,甚至是初期的急性骨髓性白血病病人,azacitidine都有一定的效果。對於低危險群的MDS病人而言,它可以讓原本依賴輸血的病人中,45%的人可以8週以上不需要輸血。而另一個和azacitidine類似的藥物decitabine,也可以使35%的病人在8週以上不需要輸血。因此azacitidine與decitabine都可以使用於低危群的MDS病人,達到減少輸血的目的。
Azacitidine也可使用於高危險群以及早期急性骨髓性白血病的病人。Azacitidine的一個臨床試驗是將病人分成兩組:一組接受azacitidine,另一組是接受傳統治療(低劑量的cytarabine,或是積極性化療,或是支持性療法)。這個研究收錄了358個病人,平均年紀69歲,其中有179個病人被分到azacitidine這組,另外179人在傳統治療組。病人種類包括骨髓化育不良亞群如RAEB,RAEBT或是CMMoL,而且必須是IPSS intermediate-2 或高危險群的病人。研究結果發現azacitidine這組的病人平均中位數存活時間是24.5個月,而傳統治療組則是15.1個月(P值 = 0.0001)。因此,FDA在2004年通過azacitidine用在IPSS intermediate-2 或高危險群的MDS病人,2008年進一步提及azacitidine在高危險MDS病人有存活優勢的適應症。
 
進一步的分析發現,對於那些芽細胞20-30%的113個急性骨髓性白血病病人,進一步分析發現azacitidine治療可以使病人的平均中位存活期是24.5個月,比起傳統治療組的16.0個月久,P值達到0.005;而且兩年整體存活分別是50%和16%。Azacitidine還可以減少住院天數(P值 < 0.0001)。
 
當然azacitidine還是有它的副作用。在這個第三期的臨床試驗中,研究發現接受azacitidine治療的病人中,91%的人會有第三度以上的白血球降低,85%的人有第三度以上的血小板降低,而57%的病人有第三度以上貧血;對比傳統治療組的數據分別是76 %、80%、和 68%。而且病人因為這些血液方面的毒性,導致臨床試驗停止的在azacitidine這組有5%,而傳統治療組有2%。由於MDS的病人抵抗力較低,因此感染常是MDS病人的致死原因。在這個臨床試驗中,感染方面來講,需要用到靜脈注射抗生素的,在azacitidine這組為每人每年0.6次,比起傳統治療組每人每年0.92次來講是下降的(P值 = 0.0032)。
 
Azacitidine目前的給法是,75 mg/m2皮下注射連續打7天,以28天當作一個cycle來算。值得一提的是, azacitidine在治療時,病人的最佳反應出現時間是在第一及第二療程最多,尤其是第二療程,再來是出現在第三療程。有療效的病人中,約60%會在3個療程內達到,而9%會在6個療程內達到。因此使用azacitidine治療病人,不能因為第一個療程無效就認定azacitidine對此病人沒有效果,目前還是認為應該治療3-6個月以上,才能判定azacitidine的治療有沒有效果。
 
總結來講,azacitidine對於MDS病人不僅可以降低輸血的頻率,改善病人生活品質,對高危險群的病人也可以延長存活期間,因此目前已被認為是MDS的標準治療之一。對於MDS以外的其他腫瘤,azacitidine也有一些臨床試驗結果,但目前尚未被FDA認可。隨著研究的進展與科學家的努力,相信在不久的將來,作用在表徵遺傳方面的藥物,在癌症的治療上會有愈來愈重要的角色。

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