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淺談胰臟神經內分泌腫瘤

台北榮民總醫院腫瘤醫學部 陳明晃醫師

79期癌症新探

前言
神經內分泌腫瘤是一種可能會分泌荷爾蒙的惡性腫瘤,它可能發生在全身各處,但較經常發生在肺或腸胃道等消化系統。胰臟神經內分泌腫瘤,顧名思義,則是長在胰臟的神經內分泌腫瘤,此病在以往命名非常混亂,之前會根據分泌的荷爾蒙的不同而有不同的名字,例如: 胰島細胞癌(islet cell tumor)和類癌(carcinoid tumor)。然而,世界衛生組織(WHO)為了避免再用模棱兩可的“類癌”來描述神經內分泌腫瘤,並強調所有的神經內分泌腫瘤其實都有潛在的惡性化。所以在2010年將腸胃道神經內分泌腫瘤根據Ki67或Mitotic index的不同,把疾病分成3大類:第一級神經內分泌腫瘤 (Neuroendcrine tumor, grade 1),第二級神經內分泌腫瘤(Neuroendcrine tumor, grade 2),第三級神經內分泌癌(Neuroendcrine carcinoma, grade 3),第一級及第二級神經內分泌腫瘤是分化好的腫瘤,而第三級神經內分泌癌是分化差的癌症。

流行病學
根據美國美國癌症登記(Surveillance, Epidemiology, and End Results Program,簡稱SEER)的統計,胰臟神經內分泌腫瘤發生率為10萬分之0.3-0.4。而在台灣,根據癌症登記的資料,所有的神經內分泌腫瘤的發生率10萬分之1.51。而胰臟是發生疾病中第四常見的位置,約佔所有神經內分泌腫瘤的百分之六。

臨床表現
胰臟神經內分泌腫瘤會根據荷爾蒙分泌是否產生症狀而分成功能性或沒功能性。其中功能性胰臟神經內分泌腫瘤會根據分泌荷爾蒙的不同而有不同的症狀。舉例而言,胰島細胞癌 (insulinoma)分泌胰島素,會造成低血糖的症狀;胃泌素瘤(Gastrinoma)分泌胃泌素,會造成拉肚子及反覆性胃、十二指腸潰瘍(Zollinger-Ellison syndrome) ; VIPoma會造成水瀉、低血鉀;胰高血糖素瘤(Glucagonoma)會造成遷移性表皮壞死紅斑症 (necrolytic migratory erythema)。

診斷工具
診斷胰臟神經內分泌腫瘤的工具有電腦斷層、核磁共振、內視鏡超音波、及體抑素受體影像檢查(somatostatin receptor scitinography,包括 In111-octreoscan 及正子掃描)。其中電腦斷層及核磁共振是最常用的診斷工具,其敏感性及專一性可高達90%。內視鏡超音波是一種侵犯性的檢查,但可以偵測到小的腫瘤(0.3-0.5 cm),甚至可以同時切片檢查。體抑素受體影像檢查包括傳統的In111-octreoscan 及正子掃描(Ga68 DOTATAC or DOTANOC or DOTATATE PET/CT)。身體會分泌荷爾蒙,當然也需要有調控的機制,而體抑素(somatostatin)在體內會抑制荷爾蒙釋放。80%的神經內分泌腫瘤表面也會有體抑素接受體(somatostatin receptor),所以體抑素受體影像檢查就是利用此受體來顯像。

腫瘤指數
目前公認比較可信的腫瘤指數為CgA (chomogranin A),屬於神經內分泌分泌蛋白家族之一。它除了可用來追蹤腫瘤的變化以外,亦可以來評估病人的預後。另一個腫瘤的指標是NSE,它的專一性可高達90%,但敏感性很低,只有30-40%。

期數
神經內分泌腫瘤目前沒有專門的癌症分期系統,之前歐洲神經內分泌腫瘤協會(European Neuroendcrine Tumor Society)曾嘗試發展神經內分泌腫瘤專門的癌症分期系統,但後來並沒有被其他國家採用。所以現在胰臟神經內分泌腫瘤的分期系統和胰臟腺癌是一樣的,採取的是美國的美國癌症協會 (AJCC) / 國際抗癌聯盟 (UICC)在2009年發表的分期系統。學者Bilimoria曾利用此分期系統分析4,793位胰臟神經內分泌腫瘤的病人,發現第I, II, III and IV 期的整體存活率為112, 63, 36 和 14個月。

治療
1.手術:對於固體癌(Solid tumors)來說,手術是最有機會可以完全好的方法。但對第一級及第二級神經內分泌腫瘤而言,由於腫瘤長得比較慢,所以若可以把腫瘤盡量拿掉,便有機會可以讓腫瘤長得更慢,這種手術方式就是腫瘤減積手術(Debulking surgery)。

2.化學治療:神經內分泌腫瘤在被診斷時,將近有一半的病人已有遠端轉移。此時系統性的治療(systemic therapy)是必須的。對於第一級及第二級的胰臟神經內分泌腫瘤,化學治療的反應相當不錯,反應率有40%左右。在國外,化學治療是以Strepzocine為主,然而這個藥因為肝毒性,在臺灣已經下市。所以現在在臺灣主要是以temazolamide或darcabazine為主的化學治療來治療第一級及第二級的胰臟神經內分泌腫瘤。至於分化差的神經內分泌腫瘤(第三級神經內分泌癌),是以白金(cisplatin)及etoposide來治療。

3.荷爾蒙藥物治療:如前面所敘述,大部份的神經內分泌腫瘤表面會有體抑素接受體(somatostatin receptor,SSTR),主要是第2型及第5型(SSTR2,SSTR5)。體抑素在體內會抑制荷爾蒙釋放,所以最早體抑素相似物(Somatostatin analog)是用在功能性有症狀的神經內分泌腫瘤的病人。但近幾年來,發現體抑素相似物也有抑制腫瘤生長的效果。

有兩個大型臨床研究已證實其效果,其一是PROMID trial,對於剛診斷的中腸(mid-gut)神經內分泌腫瘤病人(中腸指的是長在小腸,大腸前段的神經內分泌腫瘤),使用體抑素相似物,Octreotide LAR,比起安慰組可以有較長的無疾病進展期(Time to progression)。有給Octreotide LAR的人比沒有給藥的人其無疾病進展期多了近10個月。

另一個是CLARINET trial,對於持續穩定超過3-6個月的腸胃道神經內分泌腫瘤,使用另一種體抑素相似物,Lanreotide,比起安慰組可以也有較長的無惡化存活時間(Progression free survival)。
 
4.標靶藥物治療:近幾年來,學者在研究胰臟神經內分泌腫瘤的分子機轉中發現2個重要的途徑。一個是PI3K/AKT/TOR路徑,一個是血管新生路徑。針對這兩個路徑,各有一個標靶藥已證實可治療胰臟神經內分泌腫瘤。其一是Everolimus(癌伏妥),它在大型的臨床研究(RADIANT3 study),已被證實胰臟神經內分泌腫瘤病人使用癌伏妥,比起安慰組可以也有較長的無惡化存活時間。沒有用藥的無惡化存活時間約為4.6個月,但使用癌伏妥的病人可長達11個月。另一個藥物是Sutent(紓癌特),它在另一個大型的第三期臨床研究中,亦被證實胰臟神經內分泌腫瘤病人使用紓癌特,比起安慰組可以也有較長的無惡化存活時間。沒有用藥的無惡化存活時間約為5.5個月,但使用紓癌特的病人可長達11.4個月。因為這兩種藥物治療胰臟神經內分泌腫瘤效果很好,目前台灣的健保也於民國100年開始給付。

結論
胰臟神經內分泌腫瘤是一種罕見的惡性腫瘤。分化好的神經內分泌腫瘤(第一級及第二級神經內分泌腫瘤)有非常好的預後,但分化差的神經內分泌腫瘤(第三級神經內分泌癌)預後卻非常差。分化好的神經內分泌腫瘤有較多的治療選擇,然而,對於治療分化差的神經內分泌腫瘤,並沒有太大的進展。除此之外,仍有許多問題尚待解決,例如各種治療的順序,分化好的神經內分泌腫瘤開刀後是否需要輔助性治療,免疫療法是否對此疾病可扮一角色?藉由本文章的介紹,希望能提升大眾對此疾病的認識。


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