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新藥介紹:Nivolumab

新光醫院血液腫瘤科 林瑛珠醫師

78期癌症新探

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前言
長久以來,身體免疫系統與腫瘤細胞間的相互影響機制一直蒙著神秘的面紗,為什麼身體的免疫系統能容忍腫瘤細胞不斷地生長,無法清除這個一點也不美麗的錯誤?腫瘤細胞究竟是用了什麼方法而躲過免疫系統的攻擊?

免疫系統可以發揮清除腫瘤細胞的功能,最早由E.D Thomas及Burnet提出immunosurveillance(免疫監督)的假說。腎細胞癌(renal cell carcinoma)、黑色素癌(malignant melanoma)的治療方式也包含干擾素或細胞介質(interleukin)-2,可以看到小部份患者出現長期存活的療效,但因副作用大較不易被患者接受。由傳統治療的經驗中,可以觀察到身體免疫系統的確可以發揮治療腫瘤的功效。其中較為有名的例子為接受放射線治療的患者,在未接受治療部位的腫瘤也跟著變小了(Ascopal effect);而在接受某些單株抗體標靶治療的患者,如:Trastuzumab(賀癌平),也發現透過單株標靶藥物與腫瘤細胞表面抗原的結合,能吸引自然殺手細胞(Natural Killer cell)產生對腫瘤細胞的細胞毒殺作用。

隨著基礎研究及臨床醫學的發展,癌症治療由手術、放射治療、化學治療、標靶治療…等不斷的演進,癌症免疫治療於2010年後大幅邁進。

腫瘤細胞與免疫系統
19世紀德國著名的Dr. Rudolf Virchow—現代的病理學之父,觀察到在部份腫瘤病理組織中存在許多免疫細胞。爾後,Dr. Coley提出腫瘤疫苗(Cancer vaccine)的概念,希望透過施打細菌毒素以誘發人體的免疫反應而達到消除腫瘤的效果。Boon 等人(1994)闡明表現CD8的T淋巴細胞可以辨識腫瘤細胞上特殊抗原,而有毒殺腫瘤的作用。

然而,腫瘤細胞終究能逃脫免疫系統的追殺,究竟為何?

對此,Mittal及Schreiber等人提出免疫編輯(immune editing)的理論。此理論包含了三個部份:免疫清除(immune elimination phase)、免疫編輯(immune editing)及免疫逃脫(immune escape phase)。起初,免疫系統確實能辦識及清除腫瘤細胞,當某些倖存的腫瘤細胞開始透過免疫檢查點路徑(immune checkpoint pathway),開始表現抑制性訊號及建立一個免疫抑制的環境時,免疫系統便不再攻擊腫瘤細胞,腫瘤細胞得以存活下來。其中二個已經有藥物問世的免疫檢查點為CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4)及PD-1(programmed cell-death protein 1)。

T淋巴細胞的作用需要透過抗原的辨識訊號及共同刺激訊號以決定走向。當抗原呈現細胞呈現第一個抗原與T淋巴細胞受體結合後,需要再與T淋巴細胞的共同刺激訊號產生第二個結合,T淋巴細胞才能作用,如B7與CD28的結合。B7如果與T細胞表面CD28結合,則T淋巴細胞將增生分化產生免疫作用;但如B7與CTLA 4結合,將使T淋巴細胞走向不活化。另外,在腫瘤組織的細胞辨識方面,如果腫瘤細胞具PD-L1或PD-L2,當PD-L1或PD-L2共同刺激訊號與T淋巴細胞上的PD-1結合,將抑制T淋巴細胞活化,避免免疫系統清除腫瘤。

美國食品藥物管理局(FDA)於2011年率先核准anti-CTLA4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4)單株抗體ipilimumab治療黑色素癌的適應症。Anti-PD1(programmed cell-death protein 1) 單株抗體nivolumab也分別於2014年通過治療黑色素瘤、2015年核定治療非小細胞肺癌的適應症。

Anti-PD1單株抗體Nivolumab
Nivolumab,為 Medarex研製,後由Bristol-Myers Squibb公司買下,是一個人化的IgG4單株抗體,分子量143.6 kg/moll。半衰期長達26.7天。每二週以3mg/kg的劑量,靜脈滴注60分鐘,濃度穩定可達12週。年齡、性別、種族、肝功能或腎功能均不影響藥物代謝。

Nivolumab治療黑色素瘤
美國食品藥物管理局(FDA)於2014年12月快速通過Nivolumab治療復發、無法手術切除或轉移性黑色素瘤。病人必須先使用過ipilimumab,若具BRAF V600突變須使用過BRAF抑制劑。根據這個開放的臨床試驗,268名病人在每2週使用3mg/kg的劑量下,有120人產生療效,整體反應率達32%,其中有4人腫瘤完全消失,13人反應長達6個月以上。

隨後於2015年9月,根據另一個多國双盲隨機分派的臨床試驗,FDA快速通過合併使用Nivolumab及ipilimumab於第一線治療新診斷不具BRAF V600突變、無法手術切除或轉移性黑色素瘤的病人。試驗結果顯示合併使用Nivolumab及ipilimumab下,顯著地增加整體治療反應率、延長治療反應時間及改善無病程進展存活期。

這個142人的臨床試驗中,以2:1隨機分派,實驗組有95人接受Nivolumab及ipilimumab合併治療,47人對照組則接受安慰劑合併ipilimumab治療。實驗組先接受每3週一次合併施打Nivolumab 1mg/kg及ipilimumab 3mg/kg,共4次;第二階段為每2週一次施打Nivolumab 3mg/kg直到疾病進展或無法忍受的副作用。對照組若疾病進展後,可以接續使用每2週一次施打Nivolumab 3mg/kg。實驗組的整體反應率達60%,而對照組僅11%反應率。實驗組中有20人反應達9個月以上。實驗組無病存活期為8.9個月,對照組4.7個月,具有顯著的差別 [HR 0.40 (95% CI: 0.22, 0.71); p-value < 0.002] 。

合併使用Nivolumab及ipilimumab下,62%病人產生嚴重不良反應,43%因不良反應終止治療、47%劑量延後。對照組的嚴重不良反應為39%。主要的嚴重不良反應為腸炎(17%), 腹瀉 (9%), 發熱(pyrexia )( 6%), 及肺發炎(pneumonitis) (5%).。與免疫相關不良反應包含:肺發炎(pneumonitis), 肝炎(hepatitis), 內分泌異常(endocrinopathies), 腎炎及腎功能異常(nephritis/renal dysfunction)及皮疹(rash)。常見20%以上的不良反應為皮疹、皮膚搔癢(pruritus)、 頭痛(headache)、嘔吐(vomiting)及腸炎(colitis)。

Nivolumab治療非小細胞肺癌
美國食品藥物管理局(FDA)於2015年10月通過嚴重、轉移性非小細胞肺癌正在或曾經使用platinum後疾病進展的病人使用Nivolumab治療的適應症。

所根據的多國性、開放隨機分派的臨床試驗共收入582名非小細胞肺癌病人,比較Nivolumab及docetaxol的效果。主要試驗終點為整體存活期。Nivolumab組為12.2個月,docetaxol為9.4個月。19%接受Nivolumab治療的病人腫瘤部份或完全縮小,平均療效為17個月。Docetaxol反應率為12%,療效期間為6個月。腫瘤組織若表現PD-L1的病人存活期更加顯著。

此試驗中,使用nivolumab的病人常見的副作用為倦怠(fatigue)、 肌肉骨骼痛(musculoskeletal pain)、食慾下降(decreased appetite)、咳嗽(cough) 及便秘(constipation)。免疫副作用所影響的器官有肺、大腸、肝、腎、製造荷爾蒙的腺體及腦。

Nivolumab治療腎細胞癌
美國食品藥物管理局(FDA)於2015年11月通過Nivolumab治療使用血管新生抑制劑(anti-angiogenesis)後復發的腎細胞癌病人。這個開放式隨機分派的臨床試驗共收入821人,分別使用Nivolumab或Afinitor。平均存活時間分別為Nivolumab 25個月及Afinitor19.6個月。Nivolumab組有21.5%反應率,可達23個月,而Afinitor組僅有3.9%反應率。

Nivolumab治療何杰金氏淋巴瘤
美國食品藥物管理局(FDA)於2016年5月通過Nivolumab使用於曾接受自體造血幹細胞移植及brentuximab vedotin(Adcetris)治療復發的典型何杰金氏淋巴瘤病人。

根據的臨床試驗收入95名病人。平均接受17劑Nivolumab治療,整體反應率可達65%,其中58%為部份反應,7%為完全反應。預估中位反應期為8.7個月。最常見的不良反應 (>20%) 為倦怠、上呼吸道感染,咳嗽、發燒及腹瀉。嚴重不良反應約 21%。最常見的嚴重不良反應,發生率約1% ~3%,為感染性及非感染性肺炎、肋膜積液,發熱,輸注反應及皮疹。

結語
新一代的免疫治療提供了病人及治療者無限的想像,由各臨床試驗的結果均可以看到少數病人可以達到腫瘤消失及長期存活,可以知道免疫系統的確在癌症治療中扮演了一部份的角色。但是並非所有的病人都有反應,其中單獨使用Nivolumab治療何杰金氏淋巴瘤可達65%反應率,黑色素瘤32%,非小細胞肺癌及腎細胞癌約10-20%。合併使用Nivolumab及ipilimumab治療黑色素瘤約60%反應率。如何篩選可能有治療反應的病人以增加治療成功率仍是未來發展的重點之一。此外,免疫相關副作用的處理也需要免疫學專家的加入。免疫檢查點路徑仍有許多尚待發展的新藥,而腫瘤細胞表現的腫瘤抗原(neoantigen)亦是未來癌症治療的重要方向。目前,僅是免疫治療戰國時代的開端。



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