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免疫治療於乳癌治療的現況與展望

台大醫院腫瘤醫學部 張端瑩醫師

近年癌症治療最當紅的話題莫過於免疫治療。自免疫治療突破了黑色素癌的治療困境後,科學家積極地試著將免疫治療運用在其他的癌症,期盼也能為其他的病友帶來福音,乳癌當然也不例外。

簡介免疫系統
首先,讓我們先花一點時間了解免疫治療的原理。人的身體為了抵抗外界潛在的威脅,如病毒,細菌,黴菌等等,有一套防禦機制,便稱為免疫系統。其中,大家最熟悉的免疫細胞莫過於白血球。白血球如何保護我們呢? 跌倒擦傷時,可在傷口上看到黃黃綠綠的膿,這就是白血球和細菌打仗後留下的屍體;黃膿鼻涕則是白血球和呼吸道病菌廝殺過後的殘骸。

免疫細胞的多樣性
平常我們通稱的白血球,其實是一群不同免疫細胞的統稱。

其中,中性(顆粒)球(neutrophil)是最基本的第一道防線,可以無差別攻擊外界環境侵入的細菌、黴菌;因此,接受化學治療的病人若中性球無法恢復到適當的數量,化療往往需要順延,醫師也會諄諄教誨化療後若有發燒情形,務必回醫院檢查血球數目。因為若中性球數目極低,很容易合併細菌感染,嚴重的敗血症甚至有致命風險,故在血球數目回升前必須使用抗生素來對抗細菌。嗜酸性(顆粒)球和嗜鹼性(顆粒)球和一些特別的寄生蟲感染或過敏反應相關。另外一類白血球稱單核球(monocyte),可分化為巨噬細胞和自然殺手(Nature Killer,簡稱NK)細胞,主要對付的是病毒感染和一些特殊病原菌。NK 細胞也可能殺死癌細胞。

假如說顆粒球是一般部隊,看到有壞東西越界就發動;淋巴球便是特種部隊,需要特別的訓練(一套嚴謹的活化過程),只針對特殊對象(專一的辨識),發動高殺傷力的毀滅行動。

淋巴球分為B細胞和T細胞,B細胞的功能是製造抗體,藉由抗體來保護人體。小孩子打疫苗的原理就是誘導B細胞活化並製造專一的抗體,之後便無需擔心遭受這些病菌的侵犯(如麻疹、德國麻疹、百日咳等)。T細胞的功能是直接消滅有問題的細胞,和顆粒球相比,T細胞戰力驚人,可以一擋百,而且不會濫殺無辜。T細胞如何精準地攻擊呢? T細胞表面有T細胞接受體 (T cell receptor, 簡稱TCR) ,TCR只會和特殊分子結合,像是被病毒感染的細胞表面表現出的病毒蛋白(稱抗原);在TCR和特殊抗原結合後,T細胞才會毒殺這些細胞。這個過程稱為「辨識」和具「專一性」的清除。免疫系統發育時,那些TCR會和自身細胞抗原結合的T細胞幾乎都被淘汰,避免錯誤攻擊自家人;偶有漏網之魚,就是所謂的自體免疫疾病了。

免疫治療在癌症治療的應用
為什麼免疫細胞可以治療癌症呢?癌細胞雖然是自身的細胞,但是變成惡性的過程多半伴隨著基因變異,因此癌細胞會產生並表現一些特殊的分子(抗原),讓癌細胞變得和正常細胞不一樣,T細胞上的TCR若能辨識癌細胞上的特殊抗原,就能引發免疫反應,消滅癌細胞。

起初,T細胞能辨識並且殺死癌細胞,不讓癌細胞坐大危害;然而,癌細胞不是省油的燈,就如同化學治療會產生抗藥性,為了躲避被T細胞追殺的命運,癌細胞也有因應之道。

免疫檢查哨 (immune checkpoint)抑制劑
儘管T細胞這個特種部隊原則上只對付被標記的敵人,然而戰士殺紅了眼,難免流彈會傷到自己人。因此,體內也有一套防止過熱的機制:免疫調節細胞會適時表現冷靜訊號,讓T細胞「踩個煞車」,避免流彈四射,這個調控系統被稱為免疫檢查哨 (immune checkpoint)。

癌細胞抓緊這個漏洞,開始偽裝,製造大量的免疫檢查哨訊號 (如PDL1)。當癌細胞上的PDL1和T細胞上的PD1結合時,會發出「停戰」訊號,讓T細胞無法執行獵殺癌細胞的任務,癌細胞就能繼續生長。假如我們能夠抑制這套煞車系統,就能喚醒T細胞,消滅癌細胞。

經由科學家鍥而不捨的努力,終於開發出針對這套系統的標靶藥物,稱作免疫檢查哨抑制劑 (immune checkpoint inhibitor),這些標靶藥物(目前都是單株抗體)能和檢查哨訊號分子 (如anti-PD1 Ab: pembrolizumab, nivolumab,anti-PDL1 Ab: atezolizumab, avelumab,anti-CTLA4 Ab: ipilimumab等)結合,讓T細胞「煞車」的指令無法傳遞。這樣一來,T細胞殲滅癌細胞的任務便可順利進行。

如文章一開頭所述,這一類藥物開創了轉移性黑色素癌治療的新頁。過去,醫師對黑色素癌束手無策,大多數的病人活不過兩年,但是若對免疫治療有反應,有機會活到10年(根據早期ipilimumab研究的長期追蹤,20%病人長期存活)。換言之,一旦免疫細胞被喚醒,其效果不僅良好而且持久,存在於體內的免疫細胞會持續更新,不間斷地巡邏監控;不像傳統化療,畢竟是外加的藥物,若沒有持續施打,身體裡的化療藥被代謝光了,便沒有武器能抑制癌細胞的生長。於是,一時間展開了許多不同癌症的研究;目前,除了黑色素瘤外,這類療法已被美國FDA核准使用在轉移性的非小細胞肺癌、腎細胞癌、泌尿道上皮癌 、及頭頸癌。(註)
(註:每個癌症核可的藥物不同,須參閱臨床試驗)

免疫檢查哨抑制劑乳癌相關研究
目前也有將免疫檢查哨抑制劑運用於乳癌的研究。先前提過,因為T細胞能消滅癌細胞的先決條件是必須能夠辨識出癌細胞,換言之,長的越怪的癌細胞越容易被歸為異類。乳癌的各種分子亞型中,最惡性也最多突變的是三陰性乳癌,被認為最有機會誘發免疫反應,也因此,乳癌的免疫治療藥物研究多針對三陰性乳癌。而前文也解釋過,癌細胞是藉由表現PDL1這個免戰牌讓原本蓄勢待發的T細胞不得不硬踩煞車,不意外的,先前黑色素癌和非小細胞肺癌的研究中發現若癌細胞(病理檢體)可檢測出PDL1的表現,這些病人接受免疫檢查哨抑制劑之後,有效的機會比PDL1陰性的病人高出許多。

三陰性乳癌
KEYNOTE-012研究在2014年乳癌研究的年度盛會SABCS發表,研究pembrolizumab (anti-PD1 Ab)這個藥物在PDL1(+)轉移性三陰性乳癌患者的療效,共有32位病人納入試驗。其中能評估療效的病人有27位,腫瘤有明顯縮小的比率為18.5%,25.9%的病人腫瘤相對穩定;換言之,約一半的病人沒效,腫瘤仍舊惡化。不過,對有效的病人來說,效果持續,和先前在其他癌症的研究結果相符。

另一個類似的藥物atezolizumab (anti-PDL1 Ab)相關研究則是發表在2015 AACR會議:在其中21位病理檢體至少表現5%以上PDL1的轉移三陰性乳癌病人,單用這個藥物有19%的病人可看見腫瘤明顯縮小;同樣的,有效的病人療效和一般化學治療相比較為持久。

賀爾蒙受體陽性、HER2陰性 【ER(+)HER2(-)】乳癌
雖然學理上這一型的乳癌較難引發免疫反應;然而因為這類病人占最多數,仍有相關研究。2015年SABCS便發表了兩個臨床試驗:

KEYNOTE-028研究裡,總共有25位PDL1(+)的病人接受pembrolizumab的治療,可惜的是只有3位(12%)有明顯療效,比例很低。然這三位病人目前都接受超過6個月的療程,尚未惡化。

JAVELIN研究探討的是另一個藥物avelumab (anti-PDL1 Ab),和上述研究不同,並未以PDL1的表現事先篩選病人。在ER(+)HER2(-)的病人族群,72個病人中只有2個病人有明顯效果,反應率僅2.8%。

JAVELIN研究亦有納入三陰性乳癌的患者,總共58 位裡只有5位病人有明顯療效;然而若從中挑出至少10%癌細胞有表現PDL1的那9位,反應率便高達44.4%。

綜合以上,可知免疫檢查哨抑制劑目前最值得進一步研究的仍是三陰性乳癌,且如同其他癌症,病理檢體能檢測出PDL1的病人有較高的機會從這類治療中獲益。可惜的是目前檢測PDL1的方法仍莫衷一是,一般的病理實驗室也無法檢驗,仍屬研究性質。另外,單用免疫治療的效果不夠好,在大部分的研究裡不到20%的病人有效;所以現階段進行中的研究除了單獨使用外,也有和化學治療合併使用的組合,希望能更有效的誘發免疫反應、增加療效。

癌症疫苗治療
疫苗的原理是使身體產生相對應的抗體來對抗疾病。臨床上最常見的應用便是小朋友的預防保健疫苗注射,在還沒得水痘前先用疫苗誘導B細胞產生對抗水痘病毒的抗體,有一天,水痘病毒即使侵犯身體,在來不及作怪之前便會被清除乾淨。抗體本身不會直接殺死病毒,但會活化免疫系統的其他成員,如NK細胞、補體等清除敵人。長久以來,要針對非病源菌開發疫苗是非常困難的,不過,2016年鬧得沸沸揚揚的浩鼎生技案中的新藥恰巧就是一個疫苗類藥物。

這個疫苗名稱為OBI-822/OBI-821,目標是誘導病人的B細胞產生針對Global H的抗體,而global H是一種在許多癌細胞表面都會表現的醣蛋白,當抗體結合在癌細胞表面,便能活化免疫系統來清除癌細胞。在2016 ASCO發表的乳癌相關結果不如人意,比較接受疫苗注射組和沒接受疫苗組,轉移性乳癌病人的無惡化存活期沒有差別。但是,也觀察到接受疫苗注射的病人若能成功製造出抗體,會有比較好的預後。這個現象背後的意義是什麼,現階段不敢斷定,不過,下一個臨床研究正在籌畫,將重新設計試驗架構,進一步探索癌症疫苗治療的可行性和效果。

是標靶也是免疫治療
Trastuzumab賀癌平® ,這個藥物對大部分乳癌患者來說可說耳熟能詳。其作用機轉除了可抑制HER2的訊息傳遞外,這個抗體本身可活化NK細胞來殺死和trastuzumab結合的癌細胞(這個特殊的反應稱為ADCC),而科學家也越來越相信trastuzumab對乳癌良好的療效可能來自於免疫毒殺反應多過於HER2傳導路徑的抑制。在體外實驗中,另一個HER2的標靶藥物pertuzumab 也同樣具有引發ADCC的效用。

目前國際醫學界在癌症治療領域積極研究的免疫治療主要是免疫檢查哨抑制劑的各種標靶藥物,針對其他類型的免疫研究很少。在乳癌的研究領域目前仍侷限在轉移性乳癌。坊間盛傳的細胞治療,不管是樹突細胞或是NK細胞,在具公信力的文獻上均未有研究發表,效果無法被公評。儘管目前乳癌方面的研究結果並不如黑色素癌醒目,然在許多的科學家投入研究下,希冀未來能有更多的線索,讓我們對如何喚醒體內的免疫細胞來消滅癌細胞有更多認識,讓免疫治療在乳癌的應用上有更好的進展。

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