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乳癌病患應該做基因分析檢查嗎?要做哪一種?

振興醫院血液腫瘤科 陳國維醫師

這個問題應該先分成幾個大方向來看:1.若是手術後的早期乳癌患者(腫瘤大小1-5公分、淋巴結轉移0-3顆且荷爾蒙受體陽性、HER2陰性),面對術後要不要化療的煎熬決定時,是否可以藉由基因分析來讓醫師和病人都有信心的免除(如果做化療沒增加長期存活率,當然不做)或接受 (如果不做化療,會比較早復發、轉移,為什麼不做?) 化療?2.如果抽血做腫瘤基因檢查可以比影像檢查更早發現腫瘤復發,是不是以後可以少做一些電腦斷層?或是可以針對這類高復發風險的患者加做化療或其他治療?3.如果家族中有好幾位成員發生乳癌或卵巢癌,加做基因分析檢查BRCA1/2有甚麼好處?4.轉移性乳癌患者,若已接受許多治療卻仍舊效果不佳時,進行次世代定序(next generation sequencing,簡稱NGS)是否對這樣的患者有幫助呢?

早期乳癌患者和OncoType DX®與MammaPrint®
OncoType DX®是臨床使用上證據力較強的基因檢測法,共檢測腫瘤組織中21個基因的表現,來決定早期乳癌的復發風險;根據復發的風險分為三組,復發分數在11分以下(RS≦11)屬於低風險;12-25分為中等風險;≧26分為高復發風險。發表於2016年2月的planB試驗是第三期隨機分派臨床試驗,共3198位受試者(荷爾蒙受體陽性、HER2陰性且淋巴結轉移數量為0-3顆)的手術後早期乳癌患者,OncoType DX®的分數在11分以下的患者(共348人),僅給予荷爾蒙治療,其3年存活率高達98%;至於復發分數為12-25分的患者,加上術後化療則3年存活率也可到98%;但若復發分數在26分以上的高風險群患者,即使加上術後化療,3年存活率也只有92%。此試驗發現,雖然復發分數的高低與Ki67(病理指標)具有相關性,但在預測復發風險的效果,OncoType DX®顯著優於Ki67。另一個第三期臨床試驗TAILORx研究,於2015年9月發表於新英格蘭醫學雜誌(NEJM),針對荷爾蒙受體陽性、HER2陰性且淋巴結沒有轉移的乳癌患者(腫瘤大小為1.1 – 5.0公分),共有10,253位受試者,若復發分數為0-10分的患者,僅僅只給予荷爾蒙治療,省去化學治療,追蹤5年後的總體存活率可高達98%。因此OncoType DX®已經有廣泛的臨床應用,以決定早期乳癌患者是否需進行術後輔助化療。

原先只有OncoType DX®獨走的現象,在2016年開始有變化,2016年美國癌症醫學會年會(ASCO)發表了MINDACT試驗的期中報告,這個研究總共招募6693個早期乳癌(荷爾蒙受體陽性,HER2陰性且淋巴結轉移數量為0-3顆)經手術治療後的患者,同時使用兩種方式(臨床評估與基因檢測評估)來評斷病人復發風險高低;臨床風險的評估方式是使用Adjuvant!Online的程式,輸入患者腫瘤的臨床和病理指標來計算其復發風險,可分為臨床高風險(c-high)和臨床低風險(c-low);另一個評估方式是採用腫瘤的基因檢測(共評估70個基因的MammaPrint®),可藉此將患者分為基因高風險(g-high)和基因低風險(g-low);經由這兩項評估方法可以將患者分成四群,在臨床、基因皆為低風險(c-low/g-low)的組別,無論是否接受術後化療,5年的存活率皆高達98% (顯然不需要化療);兩者皆為高風險(c-high/g-high)的病人,即使術後接受輔助化療,長期存活率也只有90.6% (顯然需要化療);最能受益於MammaPrint®基因檢測的是臨床高風險但基因低風險(c-high/g-low)的這一群,過去的標準做法是讓這群患者儘量接受術後輔助化療;但從MINDACT試驗中發現,臨床高風險且基因低風險(c-high/g-low)的這群病人如果隨機分派為兩組,一組接受術後化療,另一組沒有化療;這兩組的5年存活率並沒有統計學上的差異(95.9% vs. 94.4%)。以較簡單的方式去理解,就是以前被認定要接受術後化療的臨床高風險(c-high)早期乳癌患者,若接受MammaPrint®檢測證實為基因低風險(c-high/g-low),則明顯可免除術後化療,這並不會導致長期存活率降低。可嘉惠患者以免除化學治療所帶來的副作用和長期併發症。

根據2016年台灣乳癌醫學會TIBCS的專家共識會議書面結論: 『以實證醫學角度,OncoType DX®證據最多,而St Gallen專家投票,假設只能選擇一個檢驗,選擇OncoType DX®的最多,結論是這幾個分子檢測項目(OncoType DX®、MammaPrint®、PAM50、Endopredict)都可以,不用指定OncoType DX®』。

新輔助化療併手術後患者的術後ctDNA決定復發風險
先接受化學治療縮小腫瘤之後再接受手術的乳癌患者,根據目前的治療準則,不需要接受術後化療。但是,根據2015年8月發表的一篇英國研究發現: 若對這類患者抽血檢測血中的循環腫瘤DNA (circulating tumor DNA,簡稱ctDNA),可以早期且相當準確的預測腫瘤的復發。這個研究總共有55位乳癌患者,先接受化療、再接受手術治療,在術後追蹤抽血檢測ctDNA,其中7位患者可以偵測到血中有腫瘤的DNA (有的患者甚至在術後2-4週就可以偵測到ctDNA),這些患者之後有高達89%發生乳癌復發;而抽血檢測不到ctDNA的患者復發機率僅有20%。這時你一定有下列疑問: 腫瘤不是都開刀切除了嗎?不是開刀前都經過影像檢查,證明乳癌沒有遠端轉移才接受化療和手術的嗎?為何乳癌還會復發呢?原來,惡性腫瘤在相當早期的時候,就已有腫瘤細胞跑到血流中,開始為遠端轉移做準備。這個研究證明了一個概念---『實體器官腫瘤是一種全身性疾病』,術前檢查的影像雖無轉移,但根據此研究,血中的ctDNA甚至比稍後影像確定的腫瘤復發還要早8個月發生。但目前尚未解決的問題是:這類復發風險極高的患者,應該做甚麼樣的處理來降低復發風險或是延緩復發?使用化療?抑或即使提早開始治療也無法阻止腫瘤復發?這都需要後續更多的研究來證實。

家族史強烈的乳癌患者與BRCA1、BRCA2家族遺傳性乳癌患者占所有乳癌的5-10%,統計發現30歲以下的乳癌患者,有33%帶有遺傳性的突變基因,30-39歲的乳癌也有22%帶有遺傳性突變。所以越年輕的患者越有可能是遺傳性乳癌的患者。美國預防醫學任務編組(USPSTF)在2005年9月的建議,若有下列情況之一者,屬於BRCA1/2基因突變的高危險群,因此高度建議接受BRCA1/2的篩檢:
1.家族中,單一病人先後罹患乳癌及卵巢癌。
2.家族中,有二個或二個以上家族成員在50歲前(年輕)罹患乳癌。
3.家族中,有男性罹患乳癌。
早發性乳癌之患者也是高危險群,同樣必須接受BRCA1/2篩檢。


倘若篩檢發現帶有BRCA1或BRCA2突變,最根本的預防措施就是和影星安潔莉娜‧裘莉一樣,進行預防性的雙側乳房全切除加上雙側卵巢切除術。其他的選擇還包含口服荷爾蒙藥物tamoxifen或是提早開始進行乳癌篩檢來早期發現腫瘤併治療。

轉移性乳癌、精準醫療和次世代定序(NGS)
倘若轉移性乳癌患者,經過數種的標準治療,但仍持續惡化的情況下,根據治療準則,大概就只剩下化學治療的選項;但美國總統歐巴馬於2015年宣布精準醫療計畫(Precision Medicine Initiative),決定投入2.15億美元來推動,計畫募集百萬人的基因資料庫。針對乳癌患者而言,雖然組織學上看來都是乳癌,但每個患者的乳癌所帶有的基因突變,都有其特色,精準醫療計畫的目標是找出更多的腫瘤驅動性突變(driver mutation),利用現階段已經上市的標靶藥物、化學藥物或免疫治療來進行治療;或是據此來研發更新、更精確治療的藥物。現階段市面上開始有使用次世代定序技術(NGS)的腫瘤全基因檢測,國外也已經開始有越來越多的臨床試驗是根據NGS檢測的結果,來讓患者加入合適的治療藥物研究。在台灣,這方面的研究還不廣泛,因此身體狀況尚可接受治療的末期癌症患者,在沒有經濟問題的前提下,接受NGS的檢測,或許有機會找到可嘗試使用的藥物;但是,這樣的檢測依然製造了一些新的問題,比方說,當找到的突變所可使用藥物的適應症(indication)不包含乳癌,則使用時,就產生非適應症使用(off-label use)的狀況,倘若發生致命性的副作用,則可能無法申請藥害救濟等等。但,精準醫療絕對是下個十年癌症治療發展的重要方向,但如何應用在目前的患者身上,則考驗著醫師與病人的智慧。



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