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早期乳癌病患個人化治療的現況與展望〈傳統生物標記及未來的各基因分析〉

高雄長庚醫院血液腫瘤科 饒坤銘主任

“醫師,現在大家都在說標靶治療,而且效果很好,可以不必做化療。那麼像我這樣第二期的乳癌,是否非得做化療不可?”

“為什麼隔壁鄰居和我都是第一期乳癌,可是我卻要吃藥,她卻都不必吃?”

類似的對話,幾乎每天都在診間發生,患者與醫師間的討價還價,斤斤計較,這樣的場景,有時會讓人有置身於菜市場的感覺,搞不清誰是病患,誰是醫生?會有這麼多的問題,就在於治療成效的不確定性,以及害怕治療的副作用。特別是化學治療,對病患而言,更是能免則免。對於早期乳癌病患,我們追求的目標,就是不要復發,所以醫師會組合各種藥物與治療方式。以往手術後,化學治療常是第一線接續的治療方式,其次再接著放射治療或抗賀爾蒙治療。但是否每位病患都需接受化學治療,這樣的問題與討論,不只限於病患與醫師間,也是醫師彼此爭辯的重點。

在過去將近二十年的時間,標靶治療一直是抗癌藥物的主流,但其實標靶治療的觀念,已行之有年,乳癌就是最好的例子,只有賀爾蒙接受器陽性的病患才需要使用抗賀爾蒙藥物,這樣的觀念可以說就是最早的標靶治療。發展至今,所有的乳癌,都應該去分析癌細胞上的賀爾蒙接受器以及第二型上皮成長因子接受器 (Her-2)。所以現在針對手術後藥物的選擇,我們參考的最基本項目,也是病理科醫師應該要提供給我們的資訊,除了腫瘤大小,是否有淋巴腺轉移及淋巴血管侵犯等所謂病理分期的訊息外,也應包括女性賀爾蒙接受器(estrogen receptor, ER),黃體素接受器(progesterone receptor, PR),第二型上皮成長因子接受器 (Her-2)的表現量,Ki-67過度表達細胞的百分比等特殊標記,綜合這些資訊後,醫師再據以判斷病人腫瘤的特性與復發風險,進一步決定要使用的治療。

當然最重要的前提還是在診斷時的期別,但這樣的分類,仍可以提供醫師在選擇後續治療方式時重要的參考,比方說,同樣是五十五歲,第一期的乳癌病患,管狀A型的病人,術後可以只用抗賀爾蒙治療,但Her-2型的病患,化療與標靶治療卻是比較推薦的選項。而如果是三陰性乳癌,目前術後只有化學治療可以選擇,沒有標靶治療,也沒有抗賀爾蒙治療。為方便術後治療的選擇,目前應該所有的乳癌檢體,都要能有這樣的標記分析。也因為有這些病理標記項目,已發展出一簡單的計算公式,稱之為IHC4,可以在輸入包括ER,PR,Her-2,Ki-67等各項指標後,很快算出復發風險。但這項檢驗最大的問題在於沒有將年齡及期別列入考慮,所以還是比較適用於早期病患。

作為腫瘤科醫師,化學治療是我們最擅長使用的工具,但汗顏的是我們仍無法精確掌握化療的成效,所以,使用化學治療,就像用轟炸機一樣,容易錯殺無辜,造成正常組織遭受池魚之殃。但還好隨著對癌細胞的日益了解,我們也逐步找出解決之道。近年來,整體癌症用藥的進展,除了大家耳熟能詳的抗賀爾蒙治療,標靶治療及免疫療法外,已進一步整合所有資源,發展所謂的“精準醫療/ precision medicine”,希望避免發生過去瞎子摸象的窘境。

精準醫療最近之所以會如此受到重視,主要是美國總統歐巴馬在2015年1月20日之國情咨文演講,提出精準醫療計劃(Precision Medicine Initiative),期待美國能引領一個醫學新時代,透過推動利用個人化基因資訊的疾病治療,再次締造美國突破醫學發展的地位。簡而言之,就是要為病患量身訂做疾病預防、篩檢、診斷、治療和康復計劃,希望能以最小資源投入並獲取最大健康保障。要達到這樣的目標,必須要建立起相當大的資料庫,基本上,要建立起精準醫學,它涵蓋了傳統的流行病學、預防醫學、臨床診斷學和治療學、康復醫學以及衛生經濟學等學科,所以它是在傳統醫學基礎上的創新和發展。而其中最關鍵的部分,應該是建立人類基因與各式疾病的關聯,這其中當然也包括癌症在列。

癌症可說是基因突變所造成,包括先天遺傳的基因,各種癌症都可以見到有家族史的例子,最有名的應該是乳癌與大腸癌,只要有遺傳到突變基因,在中年前幾乎都會發展出乳癌或大腸癌,也因此,知道自己有這樣的遺傳基因,最壯士斷腕的做法就是在尚未發病前預防性切除乳房或大腸; 此外後天的致癌基因突變,過度活化,或抑癌基因突變,不再調控,也會使得癌細胞由正常細胞,變成不受控制的異常細胞。基因分析在乳癌的運用,也如同前述,從預防、篩檢、診斷、治療都有角色。而在早期乳癌治療的應用部分,目前發展的重點在於找出復發的高危險群,給予積極治療,反之,也可以找出低復發風險的族群,以其他方式取代化療,但仍可達到一樣,甚至更好的效果。

目前市面上常見,且已被認證的早期乳癌基因檢測,主要有下列兩項產品。
  1. Oncotype DX®:這是由國際乳癌研究小組NSABP從250候選基因,找出16個癌症相關基因,再加5個參考基因,共21個基因,依此21基因表現來看每個乳癌的復發分數(Recurrence score,RS)。目前已可確定的是在淋巴腺沒有轉移,且女性賀爾蒙接受器陽性,Her-2陰性的病患,若評分為低復發風險,在使用抗賀爾蒙藥物治療的情況下,五年內復發的機會是小於1%。因此Oncotype DX可預測早期乳癌的預後及是否可以不用化療。
  2. MammaPrint: 這個基因檢測方式則是荷蘭癌症醫學會,根據70個基因所作出的預測工具。在今年最新的報告也指出,使用這一個工具,可以更進一步從傳統認為高復發危險的族群中再找出46%不必做化療的個案。所以MammaPrint藉由分析70個基因的表現,辨別乳癌屬於高復發風險,需要接受手術後的輔助化學治療,或者是低復發風險,可避免不必要的化療。

目前這兩種檢驗方式,都是必須自費,而且所費不貲,更尷尬的是,兩者的預測一致性也非百分之百,但若確實能讓病人避免不必要的化療,則可更進一步減少不必要的藥物,副作用與住院,值不值得,公道自在人心!筆者常稱這些檢驗方式,叫做“科學算命法”,最適合用於患者在要不要接受化學治療三心兩意時使用,但與算命不一樣的地方在於,算命算錯了,頂多白走了冤枉路,有機會重來,但癌症一旦復發,要痊癒機會就低了,所以對檢驗的結果信與不信,常是一念之間,但影響卻是十分深遠。所以醫界對這樣的基因檢驗,多是抱著戒慎恐懼的態度,也希望業者能提出更長久的追蹤結果與科學數據,找出最適用的病患族群。同時,也因為價格並不親民,讓大多數病患是望之興嘆,但隨著科技的發展,此一價格上的障礙,在未來應可隨著基因分析方法的進步而大幅降價。

除了決定治療方式的基因檢測是乳癌病友最關注的重點外,民眾更在意的是誰是乳癌的高危險群?如同前述,其實先天遺傳的基因在台灣的乳癌必不常見,最耳熟能詳的就是BRCA基因,在影星安潔莉娜.裘莉的“代言”後,已舉世皆知。其他更少見的基因突變例如ATM, p53, PTEN, CHEK2..等,雖然都會增加得到乳癌,甚至是其他癌症的機會,但發現機率相對更低。而民眾在接受基因檢測時,也要先有正確認知,除了了解罹癌的機會外,更要先想好萬一有這樣的突變時,下一步該怎麼做?是要學裘莉先將兩邊乳房都切除?還是要更頻繁的追蹤?尤其是如果病友的女兒也遺傳到這個基因突變,所產生的衝擊是否可以承擔,都是在接受基因檢測前要先思考的。

整體來講,精準醫學的發展,就是要找出人類演化,生病之謎,對早期乳癌病患,目前最大的應用在於決定復發的風險,進而決定治療的強度。展望未來,這些基因檢驗方式,一定會隨著大數據的更完整,檢驗方式的更便宜,更準確,更迅速而能再往前推到疾病的篩檢,量身訂做的預防模式,希望能防範於未然。正所謂上醫醫未至之病,這才是醫學的最高境界。



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