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乳癌病患不必急著開刀

中山醫學大學附設醫院乳房甲狀腺科 葉名焮主任

1970年代,外科醫師Dr. Bernard Fisher根據動物實驗上的發現,認為乳癌細胞事實上很早就能經由血液和淋巴循環轉移出去,切除局部乳房及淋巴結並無法阻止癌細胞之轉移,因此在手術後的輔助性化學治療或內分泌治療藥物變成治療上很重要的一環,可以減少手術後潛在微量轉移 (micrmetastasis) 的機會。所以現在一般認知,乳癌屬於一種全身的疾病,早期乳癌大多數必須使用手術切除加以治療,於手術後若能接受輔助性治療,如化學藥物或內分泌治療藥物之輔助治療,對於降低乳癌的復發率有相當大的幫助。從諸多之臨床報告証實,局部切除及腋下淋巴結廓清加上放射線治療,其預後與傳統之根除性全乳切除術完全一樣,已是目前乳癌外科治療之主流。現今醫學,利用癌症期別及腫瘤特性來決定乳癌病人的治療方案,治療大致上分成五類:手術、化學治療、內分泌治療、標靶藥物治療以及放射治療。針對期數及特性以配合治療,可提高治癒率。

1980年代後,對某些手術切除有困難的“局部廣泛性乳癌”,於開刀前先給予一定次數的化學治療,待局部腫瘤改善之後才開刀。此即所謂“先導性化療”或稱“開刀前化療”。2007年Mieog等人於針對10個乳癌前導性化學治療的大型臨床試驗做一整合分析研究(meta-analysis)發現,無論是「先接受前導性化學治療再手術」或是「手術後再加上輔助性化學治療」,兩種化療順序並沒有整體存活率及局部復發率上的差別,自此先導性化療成為乳癌治療的一種標準選項。使用先導性化療對非常小而可開刀的乳癌提供的幫助有限,然而當具侵犯性、高惡性度的乳房腫瘤達到2~3公分以上的大小,或者已經有腋下淋巴轉移時,先導性化療不但可能將無法手術的患者轉變為可以接受手術,也可以將原本需要進行大範圍擴清術之患者的手術範圍縮小,以達到器官保留的目的,並且可以使用較無侵犯性的方法,例如腋下淋巴廓清術可以省略不做或由前哨性淋巴結切片(sentinel lymph node dissection, SLND)來取代。並且從理論上而言,先導性化療進行時,患者腫瘤周圍的血管等解剖組織相對完整,腫瘤對化學治療有效的機率也相對較高。在過去的臨床研究發現,術前輔助性化學治療可以使25-30% 原本無法手術的病人,因而變成可接受乳房保留手術。現在先導性化療已廣泛應用於多種癌症,如乳癌、肺癌、頭頸癌、膀胱癌、骨癌、直腸癌等都有良好的成績。

先導性化療的另一個重要的意義,就是提供患者未來化療藥物選擇的重要依據:醫師們可以根據病患腫瘤對先導性化療的有效程度,來決定術後輔助化療或是萬一疾病復發時的化療是否要用相同的有效藥物,或是要另選其他更可能有效之藥物,以避免手術後輔助性化療,因為已經沒有可資測量大小(measurable)的腫塊而盲目投藥的缺點!關鍵在於化學治療對腫瘤的敏感性,如果術前能藉由化療達到完全病理性緩解(Complete pathological response, pCR)則會有存活率的幫助,這也是現今對於新藥療效常使用的臨床研究之重點

那麼,哪類腫瘤特性較適合做先導性化療?雖然現在已有很多的病理標記 (如荷爾蒙受體ER/PR、Her2/neu或Ki-67基因表現、腫瘤分化程度)可以大致預測化學治療敏感性,然而目前並沒有單一準確的生物標記可以做此臨床應用,相關之研究也在進行當中。

其中HER2型乳癌的先導性化學治療效果較顯著; 三陰性 (Triple-negative basal-like)乳癌有部份病人的反應亦顯著,能有效增加病理完全緩解率達30%左右。雌激素受體 (ER) 呈陽性的的管腔型 (Luminal) 腫瘤生長較慢,而化療針對生長較快的癌細胞,所以這類乳癌不能單靠化學治療去清除癌細胞,而要採用荷爾蒙治療,先導性化療未必是最佳選擇,尤其是管腔A型乳癌的先導性化學治療效果最差。

另外,前導性化學治療的藥物選擇在過去的隨機及非隨機性研究多使用含小紅莓 (Anthracycline,如Doxorubicin或Epirubicin )為主的化療配方,在20世紀後期開始廣泛使用紫杉醇(如Paclitaxel及Docetaxel)於乳癌治療,也開始研究於前導性化學治療中加入紫杉醇,經綜合分析,加入紫杉醇能提高腫瘤反應及病理性完全緩解的機會;目前美國NCCN guideline以加強密集型的注射給藥(dose-dense)方式使用小紅莓及紫杉醇,對三陰型乳癌以及第三期乳癌能達到較好的治療效果。另外,在三陰型乳癌,對於術前前導性化學治療加上使用鉑金類藥物(如Cisplatin)也更能提升治療效果。

從2010到2013年發表之HER2/neu過度表現乳癌臨床試驗(NOAH,GeparQuattro,HannaH,NeoSphere,TRYPHAENA等),也證實了在HER2/neu過度表現之乳癌患者,若前導性化學治療加入抗HER2藥物如:賀癌平®(Trastuzumab,Herceptin®)能增加病理完全緩解比例達30~40%,而只有使用同樣化療藥物的患者,卻只有近10-20%的比例達到同樣的效果。因此,在國際治療準則(如St. Gallen,ESMO,NCCN)對於HER2/neu過度表現乳癌,將抗HER2標靶藥物納入前導性化學治療選擇中已均有共識。更重要的是,在2013年美國腫瘤醫學會(American Society of Clinical Oncology)發表一篇統合12000名乳癌患者的整合分析研究發現,HER2/neu過度表現的乳癌患者在接受前導性化學治療後達到病理性緩解者,也能顯著提高其整體存活率(overall survival)。

目前,有許多針對HER2/neu過度表現乳癌的標靶治療藥物問世,如泰嘉錠® ( Lapatinib ),在2013年6月衛生署已核准第一線轉移性乳癌的標靶藥物「賀疾妥®( Pertuzumab,Perjeta® )」,也引領了另一項「雙標靶阻斷(Dual-blockade)」的治療新概念,如泰嘉錠合併賀癌平及太平洋紫杉醇( NeoALTTO ) 及賀疾妥併用賀癌平和歐洲紫杉醇 ( NeoSphere ) 使用於前導性化學治療。在NeoSphere的臨床實驗中,相較於單獨使用一種標靶藥物來說,賀疾妥併用賀癌平雙標靶阻斷的治療能有效增加病理完全緩解達46%,在HER2/neu陽性且賀爾蒙受體陰性的乳癌患者甚至可以有高達63% 的病理性緩解率。美國食品藥物管理局(FDA)也已在2013年10月核准賀疾妥使用於前導性化學治療。同樣的,在NeoALTTO的臨床實驗中,泰嘉錠合併賀癌平的雙標靶阻斷使用於前導性化學治療也看到類似NeoSphere的結果。

術前輔助性治療提供患者一個機會得以保留乳房,維持日後生活品質,並且可以根據病患腫瘤對先導性化療的有效程度,來決定術後輔助化療或是萬一疾病復發時的化療是否要用相同的有效藥物,或是要另選其他更可能有效之藥物,至今已有許多患者因此受惠。因此,乳癌病患在治療前應該先接受腫瘤切片檢查取得腫瘤特性資訊 (ER、 PR、 HER2/neu、 Ki-67基因表現、腫瘤分化程度),並且與自己的醫師詳細溝通,不必急著接受腫瘤切除手術,為自己的風險與益處作合理的考量,詳細的評估與完整的個人治療計畫才是正確的治療觀念,積極與正面思考也才是正確之治療態度。

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