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免疫治療在血液惡性疾病的新方向:CAR-T免疫細胞療法

高雄榮民總醫院兒童血液腫瘤科 張裕享醫師

艾蜜莉:世界上第一個接受CAR-T細胞治療的小病人
2010年5月美國五歲大的艾蜜莉(Emily Whitehead)被診斷急性淋巴性白血病,急性淋巴性白血病在美國最先進的醫學中心治癒率高達九成。標準治療是長達26個月的化療,然而艾蜜莉在第16個月化療療程中復發。一般而言復發的白血病病人治癒率不到三成,其中如同艾蜜莉化療中復發的病人成功率則遠低於三成。骨髓移植是最後的希望,再次接受強力化療後的她血癌緩解三個月。但就在移植預定日的前兩周艾蜜莉又復發了。隨著癌細胞對化療越來越有抗藥性,也代表治療成功的機會相當的渺茫。
恰巧就在這時候美國賓州州立大學正在進行T細胞治療血癌的臨床試驗,艾蜜莉是世界上第一個接受嵌合抗原受體T細胞(chimeric antigen receptor T cells, CAR-T cells)來改造免疫系統對抗癌症的小病人。這個過程包括了收集她的T細胞、基因改造讓T細胞認出血癌細胞、回輸入艾蜜莉的體內。因為CAR-T細胞殺死血癌細胞並釋放出高量的細胞激素,艾蜜莉有發燒、血壓降低、喘的症狀,病況變得很嚴重,在加護病房內氣管插管治療了好幾個星期,一度醫師們覺得她只有千分之一存活的機會。當她正在病床上和病魔纏鬥的時候,醫療團隊焚膏繼晷地照顧她,另外還有幾千個親朋好友、陌生人透過臉書給她加油打氣。
從加護病房轉出的幾個星期後,賓州州立大學醫療團隊宣布在她的體內找不到癌細胞,CAR-T細胞治療成功了!事實也證明到今年五月為止她已經血癌緩解四年了。她的故事在The New York Times、Forbes、Parents等報章雜誌刊登而變得家喻戶曉,並且成立艾蜜莉基金會接受捐款,以幫助更多的人接受免疫治療。

醫學中心、藥廠和生技公司競相投入CAR-T研發
這個爆炸性的成功點燃了全世界對於CAR-T研究的熱潮。美國醫學中心如賓州州立大學、Memorial Sloan Kettering Cancer Center、National Cancer Institute和大藥廠、生技公司如Novartis、Pfizer、Juno therapeutics、Kite Pharma合作並投入巨額資金,其中最特別的是Juno和Kite這兩家專注發展CAR-T的公司於2014起在資本市場募集了約為1500億和1000億台幣,競相投入開發此需要高技術和高資金的CAR-T細胞免疫治療癌症領域。中國大陸也跟上這股熱潮,醫學中心和生技公司合作CAR-T細胞技術治療血癌末期病人,在美國臨床試驗網站登錄的CAR-T臨床試驗數目大陸排名第二,僅次於美國。

CAR-T細胞的免疫治療過程
CAR-T細胞的腫瘤免疫治療,簡單來說一開始需要將病人的T細胞分離出來並活化,之後將帶有CAR的病毒轉導至T細胞,幾天後T細胞表面會表現CAR,增殖至需要的細胞數目,同時段病人接受化療以降低病人的免疫功能,再將CAR-T細胞回輸至病人體內。

嵌合抗原受體(CAR, chimeric antigen receptor)的構造
第一代CAR包含了一個從單株抗體裡合成的單鏈抗體,連接上跨膜部和胞內訊號傳導結構域CD3ζ。第二代CAR額外加入第二個胞內訊號傳導結構域(例如是41BB或CD28),所以當CAR-T細胞和抗原結合後就會引發兩個活化T細胞的訊號,T細胞因此可以持續活化不會衰亡。多個臨床試驗亦顯示第二代的CAR-T細胞在病人體內亦能持續維持超過六個月高濃度的CAR-T細胞,引導病人進入長期的血癌緩解。第三代CAR則是加了三個胞內訊號傳導結構域,第四代CAR加入細胞激素或共激配位基(costimulatory ligands)加入更強的免疫反應來攻擊腫瘤。

裝甲車T細胞(Armored CAR-T cells)
臨床試驗中CAR-T治療的有效是仰賴於細胞輸注前的強力化療,化療除了會抑制腫瘤細胞外也會造成B細胞再生障礙。實驗顯示老鼠化療後Treg細胞下降、IL-12和interferon-γ增加,因此有實驗室設計使CAR-T細胞同時產生IL-12以代替CAR-T輸注前的化療,動物實驗顯示這種第一代的裝甲車T細胞對於實體腫瘤(solid tumor)的破壞力很強,能有效抑制實體腫瘤中對於免疫細胞不友善的腫瘤微環境(tumor microenvironment)。然而最近的人體臨床試驗顯示其副作用大,因而提前結束試驗。因此有實驗室已著手研究第二代裝甲車T細胞,同時表現CD40 ligand來活化相關的免疫細胞,第三代的裝甲車T細胞則是同時表現最近很熱門的免疫檢查點抑制劑anti-PD-1 blocking antibody的單鏈抗體。筆者也在實驗室裡進行裝甲車T細胞相關的研究。

CAR-T細胞治療B細胞急性淋巴性白血病的臨床試驗
2014年由賓州州立大學發表在新英格蘭醫學雜誌的Phase I/II臨床試驗結果,在30個復發的急性淋巴性白血病病人裡,注射自體CAR-T細胞後,27個的病人(90%)達到完全緩解,其中15個病人曾經接受過血液幹細胞移植,半年後仍有73%無復發。這個結果顯示CAR-T細胞治療突破了以往化療和血液幹細胞移植治療急性淋巴性白血病病人復發的困境。

細胞激素釋放症候群(cytokine release syndrome)
上述30個復發的急性淋巴性白血病病人接受CAR-T細胞治療都有發生所謂的細胞激素釋放症候群(cytokine release syndrome),當注射到病人的CD19 specific CAR-T細胞和CD19 positive的血癌細胞結合,會引發T細胞的活化和大量增生並釋出細胞激素,造成症狀如高燒、低血壓、腎衰竭、白血球低下、凝血功能異常、呼吸衰竭等副作用。上述報告裡22病人(73%)有輕度或中度細胞激素釋放症候群,需要住院治療中性球低下性發燒、給予廣效抗生素治療和疼痛控制。8個病人有重度細胞激素釋放症候群需要住加護病房,這8個病人(27%)都有低血壓症狀需要升壓劑治療,呼吸窘迫則需要氧氣或氣管插管幫助呼吸,凝血功能異常但只有3個病人有出血症狀。
 
重度細胞激素釋放症候群的病人平均從CAR-T細胞輸注隔天就開始有症狀,而非重度的病人平均是從第四天才有症狀,重度細胞激素釋放症候群的病人比非重度的病人血液中的interleukin-6、CRP、ferritin、interferon-γ、soluble IL-2 receptor有顯著意義的升高,腫瘤負擔越高的病人細胞激素釋放症候群越厲害。

報告中指出9個病人使用interleukin-6–receptor blocking antibody tocilizumab,使用後一到三天病情迅速好轉不需使用升壓劑。但因為細胞激素釋放症候群復發,6個病人再使用短期類固醇,4個人使用第二次的tocilizumab,這些病人臨床症狀和異常血液檢驗最後都恢復正常,但其中2個使用免疫抑制劑的病人血癌復發。

腦病變(encephalopathy)
上述報告中13個病人(43%)在發高燒的期間出現腦病變,有失語症、精神混亂、譫妄、幻覺等症狀。6個病人(20%)有延遲性腦病變。腦病變的有無和細胞激素釋放症候群的嚴重度和有無使用tocilizumab無關,症狀維持大約2-3天,不須特殊的治療在2-3天內會慢慢消失,病人無長期的神經併發症。

B細胞再生障礙(B-cell aplasia)
即使是CAR-T細胞在血液中無法用流式細胞儀方式偵測到,所有的病人都產生B細胞再生障礙,因此病人需要輸注免疫球蛋白維持血液IgG大於500mg/dl。

CAR-T細胞治療惡性淋巴瘤的臨床試驗
2015年發表在臨床腫瘤學雜誌(Journal of Clinical Oncology)是第一個成功治療瀰漫性大型B細胞淋巴癌的臨床試驗。瀰漫性大型B細胞淋巴癌是成人最常見的惡性淋巴瘤,在這個臨床試驗中7個化療無效的瀰漫性大型B細胞淋巴癌病人中注射自體的CAR-T細胞後,有4個病人(57%)達到完全緩解。其中3個病人持續緩解,可長達22個月。

CAR-T細胞治療慢性淋巴性白血病的臨床試驗
2015年賓州州立大學發表在科學轉譯醫學雜誌(Science Translational Medicine)的CAR-T細胞治療14個化療無效的慢性淋巴性白血病病人的臨床試驗,有8個病人(57%)有治療反應,其中4個病人達到完全緩解,4個病人部分緩解。

CAR-T細胞治療多發性骨髓瘤的臨床試驗
2015年賓州州立大學發表在新英格蘭醫學雜誌的anti-CD19 CAR-T細胞治療1個多發性骨髓瘤病人的臨床試驗,這個病人之前曾接受標準治療自體幹細胞移植,但只達到暫時性部分緩解。後來接受第二次的自體幹細胞移植加上輸注自體anti-CD19 CAR-T細胞,癌症已經12個月完全緩解,檢驗不出癌細胞。很奇特的是,多發性骨髓瘤癌細胞99%以上都不表現CD19,那為什麼使用CD19 specific CAR-T細胞治療病人呢?研究人員推測是因為多發性骨髓瘤癌細胞雖然不表現CD19,但它的源頭癌症幹細胞(Cancer stem cells)是CD19陽性的,所以病人同時接受自體移植和CAR-T細胞治療才能兼顧治標和治本,達到長期的緩解。

CAR-T細胞治療將改變未來20-30年腫瘤的治療
文章的最後引用諾華大藥廠CEO Joseph Jimenez在2014年5月美國富比士財經雜誌說的話“I look at it and think about the potential breakthrough that it could be. You could be looking at a transformation of the treatment of cancer over the next 20 to 30 years.”

 


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