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癌症免疫抑制劑的未來發展

彰化基督教醫院血液腫瘤治療科 鍾智淵主任

發現現代醫療奇蹟,前任美國總統 91歲的幾米卡特去年 2015年8月罹患黑色素癌,合併肝臟、腦部轉移,癌細胞已擴散到肝臟和腦部。經過開刀、放射治療與免疫治療抑制劑,切除肝臟的腫瘤,對腦部惡性黑色素瘤接受放射治療,並接受Keytruda免疫療法,以控制免疫系統來對抗癌細胞,2015年12月身上的癌症癌細胞已經完全被消除,今年2015年3月份宣布不需要再接受治療且已經完全治癒。免疫癌症抑制劑治療的藥物讓病情得到痊癒,這是非常振奮人心的事情,因為過去轉移性黑色素癌是一種嚴重危及生命的疾病,特別是轉移到腦部的時候,已經沒有有效的治療,病人往往在六個月內死亡,但是經過醫學的進步,使用癌症免疫治療抑制劑,反而可以治癒病人。

美國的科學家艾利森開發了T細胞上的抑制CTLA-4受體的單株抗體,可以與CTLA-4受體結合,使T細胞不會被癌細胞綁架,從而讓腫瘤縮小甚至消失,療效比化學治療還好。另外日本京都大學的本庶佑研究者也開發出另一種檢查點抑制劑PD-1單株抗體,也同樣能活化T細胞功能,具有殺死癌細胞的功能,不僅副作用較少且療效更佳,對很多不同癌症都有一定的療效。結合這兩種藥物,用以治療黑色素癌的病人,結果發現有效率可以達到58%,比傳統的化療更好,目前許多研究也將這兩種藥物運用於其他癌症。

台灣及美國目前皆已核准3種藥上市。ipilimumab為最早上市的免疫療法藥物,主要用在轉移性黑色素細胞癌。而根據國外的臨床試驗,使用免疫新藥CTLA-4抑製劑治療的病患,11%腫瘤明顯縮小,21%的患者能達到5年存活;Keytruda(學名pembrolizumab),是針對PD-1的單株抗體,能阻止PD-1受體與配體的結合,讓免疫系統重新啟動,攻擊癌細胞。美國已核准用於第一線轉移性黑色素癌,第二線專一性非小細胞肺癌。Opdivo(學名nivolumab),是針對PD-1的單株抗體,能阻止PD-1受體與配體PD-L1的結合,讓免疫系統重新啟動,今年美國已核准用於第一線轉移性黑色素細胞癌及第二線轉移性非小細胞肺癌患者與第二線轉移性腎臟癌。此藥也嘗試用於肝癌,雖然目前只到第一期臨床試驗階段,但初期報告約有20%的有效率。免疫檢查點抑制劑將是未來治療癌症的重要方向,免疫檢查點抑制劑除了黑色素癌也能用來治療其他癌症 。

抗癌藥物的演變,從傳統的化學治療,推進到標靶治療,接著邁入熱門的免疫治療領域,免疫檢查點也結合組合治療,也就是CTLA-4和PD-1抑制劑共同使用,效果加倍顯著,結合抗PD-1和抗CTLA-4的檢查點的抑制最廣泛的結果來自所述的CheckMate 067 III期臨床試驗。在這項試驗中,945治療初治患結合nivolumab顯優於單用於ipilimumab其中位無病存活期(11.5對比2.9個月),美國衛生管理局同意ipilimumab與nivolumab共同結合使用於第一線轉移性黑色素癌,有效率可以高達58% ;另外MED14738和Tremelimunab (Astra Zenica) 在治療頭頸部鱗狀細胞癌已進行至第Ⅲ期研究。使用CTLA-4、PD-1、LAG-3、T IM-3 等抑制劑,還只算是處在萌芽的階段,其他潛在有機會用來研究殺死癌細胞的免疫機轉還有很多,不少也都已經正在進行藥物的研發當中。其他潛在的目標 - 免疫學機制的了解增加是導致更多的的潛在目標檢查點抑制作用未來對T細胞免疫細胞的瞭解更多後,未來可以用來活化免疫細胞的藥物預期會變得更多更有效,目前有些可能有效的目標接受點如BTLAl、Vista 、Tim-3 、LAG-3  另外亦有直接活化T細胞的接受器,例如CD137、CD40、CD357、CD28,未來的免疫治療學藥物是必然變得多采多姿令人目不暇給。

免疫治療未來重要的臨床發展,目前癌症免疫抑制劑單一藥物的作用有效反應有效率約10%到20%,仍然不夠理想 。如何結合不同的免疫治療藥物CTLA-4、PD-1 等不同的抑制器,或是結合不同的有效標靶治療,或者是結合傳統化學治療的處方也是可行的方法,但仍然需要更多的臨床試驗來證實其確定療效。目前台灣已經上市的免疫治療三種藥物ipilimumab,nivolumab,pembrolizumab僅使用於轉移性黑色素癌與轉移性非小細胞肺癌但是臨床上有廣大的多種癌症患者,需要更有效的治療,如何尋求有效的治療,目前因免疫癌症臨床試驗結果還不夠明朗的事實,而且癌症治療藥物目前都無健保給付,如何規劃來使用這些藥物是目前台灣臨床醫師、醫療院所、政府單位,需要共同學習與成長的,癌症治療也因為有了免疫治療的成功帶來了更多的希望也帶來了更多的挑戰。

 


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