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免疫檢查點〈immune-checkpoint〉抑制劑於肺癌的治療與進展

大林慈濟醫院胸腔內科 賴俊良醫師

肺癌的發生與預後總是讓國人聞之色變,除了國人的肺癌常常找不到危險因子以外,肺癌很難早期發現及治療效果不佳,都是它惡名昭彰的原因。但儘管如此,在全球基礎醫學專家及臨床醫師的努力之下,肺癌治療的成效幾乎是每十年就跨越了一大步:二十年前,第三代的化學治療藥物,明顯降低了副作用,也大大地提升治療的效果;十年前,標靶治療成功地宣示將癌症變成慢性病的可能性!現今,我們有針對不同致癌基因所開發的標靶藥物,甚至於當抗藥性產生之後,第二代、第三代的標靶治療亦已問世;但是面臨下一個十年,更令人興奮的曙光將應該是第二代的免疫治療,也就是免疫檢查點(immune checkpoint)抑制劑在肺癌治療的運用。

免疫檢查點在生物體內的作用
免疫檢查點是正常生物體內的保護機制之一,在平常免疫系統啟動下,T細胞可以執行抗原專一性的細胞毒殺作用及引導其他免疫反應,對抗外來具不同於宿主本身抗原之生物體;但是這樣的功能需有一套調節的功能,以避免引起自體免疫反應或在對抗外來細胞時傷及自身細胞或組織。這一套調節的功能,我們稱為免疫檢查點的機制,簡單說來,這套機制是由不同組的配體(ligand)及受體(receptor)反應來增加或抑制T細胞的免疫作用。舉例來說,當T細胞被活化時,它的表面也會表現較多的CTLA4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4)或PD-1(programmed cell death protein 1)等免疫檢查點受體,當這些受體與抑制性的配體結合時,T細胞的活性會受到抑制,以避免過度反應。癌化的細胞雖然源自於人體本身,但因為累積許多種不同的突變而衍生成癌細胞,這樣的癌細胞自然具有許多新抗原(neoantigen),理論上這些新抗原應該可以被體內的免疫系統認出來,從而引起T細胞的活化來消滅這些癌細胞,可是終究癌細胞是活下來了,這意味著它躲過免疫系統的監視。多年以來,人們總認為是癌症病人的免疫力較差所致,因此早先的免疫治療多是以提高免疫相關細胞的數量或疫苗等為發展。但就最近的研究顯示,癌細胞可以藉由直接或間接的方式,利用免疫檢查點的機轉來使得T細胞的活性減弱,例如一部份的肺癌細胞可以表達較多的PD-L1配體,藉由和T細胞的PD-1受體結合以抑制T細胞。基於這樣的發現,醫藥界的專家們就發展出針對PD-1受體或PD-L1配體的單株抗體,封鎖了抑制的訊息後,等於再度強化自身的免疫功能,進而有效的控制腫瘤。

現階段免疫檢查點抑制劑在肺癌治療的成果
以免疫檢查點抑制劑來治療癌症,目前已經在部分的癌別看到治療的成效,尤其是黑色素細胞癌及肺癌。一般認為基因突變數量較多的癌症,可以有較好的治療效果,以肺癌為例,非小細胞肺癌中的鱗狀上皮癌,對於抗PD-1單株抗體的治療反應,其效果就不下於其他的非小細胞肺癌。近一兩年來,肺癌病患接受抗PD-1或PD-L1單株抗體的臨床試驗結果,正陸續在一些重要的醫學期刊發表出來,於2015年間,兩種抗PD-1的抗體包括由美國百時美施貴寶公司出產的Nivolumab及默克藥廠出產的Pembrolizumab都被證實其治療效果,優於標準的第二線化學治療藥物Taxotere(歐洲紫杉醇),這兩種藥物也已取得美國食品藥物管理局的藥證;在台灣,經由個別申請,病患亦能接受此類免疫檢查點抑制劑的治療。今年第一季(2016),羅氏藥廠出產的Atezolizumab(PD-L1抗體),同樣表現出用於第二線治療的優勢。整體而言,肺癌病人除了具明確致癌基因可接受專一性的標靶治療以外,似乎在以鉑類為基礎搭配第三代的抗癌化學治療藥物失敗之後,免疫檢查點抑制劑預期很快就會被接受成為標準的後續治療。而這類藥物之所以令人期待的,並不只是它的有效率或是平均存活率(明顯優於現有之第二線化學治療);更重要也最讓人看好的是當治療有效時,一部份的病人可以維持相當一段穩定的時間,大過於化學治療及標靶治療。

第二代免疫治療的預測性生物指標
這類免疫治療並不是都沒有缺點!在沒有保險給付下,昂貴的藥價是第一個問題,後續相關議題則是它的有效率約略只有二至三成,而要確認有沒有效可能需要二至三個月或甚至更久。如此的不確定性及高經濟負擔,是第二代免疫治療刻不容緩需要解決的。我們顯然需要一個高敏感度且預測性更準確的生物性指標,以幫忙找出最可能受惠的病患;同時也讓不會有效的病患避免花冤枉錢又延誤了病情。這樣的指標並不容易找到,倘若未來陸續再引進其他類的免疫檢查點抑制劑,則藥物的選擇就會更複雜了。現階段,研究最多的是以免疫組織化學染色的方式,看PD-L1在腫瘤本身或是微環境下的宿主細胞的表現量,可以預想到的,PD-L1表達較高的腫瘤,治療的效果會比較好;可惜的是,一些沒有表達PD-L1的腫瘤仍可能有效,而且各家藥廠的診斷條件並沒有一致!除此之外,尚有其他因子也能幫忙區分是否有效,目前也都是研究的焦點,例如PD-L1的上游影響因子:干擾素伽瑪(Interferon-gamma)的表現、下游反應:CD8+ T細胞的數量或是前面提到的:基因突變數量多寡等,但這些指標,都必須更多的數據,才能確定其適用與否。

免疫治療的副作用
免疫治療一樣須注意相關副作用的問題。雖然說根據已發表的文獻看來,這類副作用的發生率及嚴重度,明顯小於傳統的化學治療;但因為發生的種類截然不同於化學治療,也有異於標靶治療,醫護人員及病患必須更注意免疫相關副作用的發生。除了最常見的倦怠以外,大部分副作用來自於免疫功能增強後,相關器官所引起的發炎反應,因此幾乎全身都有可能是目標,較常見的包括皮膚的病變或搔癢、間質性肺炎、免疫性腸炎或大腸炎、關節炎、肝炎、及內分泌病變(甲狀腺功能過高或過低、第一型糖尿病、腦下垂體功能低下)等。這些發炎所產生的症狀可能很難與其他原因區別,比如說遇到癌症病人拉肚子,有可能是化學治療相關的感染性下痢,也可能是標靶治療的副作用,或者是免疫治療引起的自體免疫性腸炎,而這三種病因,處理方式可能完全不同,因此藥物治療的病史及警覺性在未來更為重要!

未來的展望
雖然免疫檢查點抑制劑開拓了肺癌治療另一個新的境界,就如同廚師有了好的食材,就會想研發新的菜色,目前已有更多的研究來與抗PD-1或PD-L1單株抗體搭配,希望能讓更多人有效,且效果更好!這包括與不同作用機轉的免疫檢查點抑制劑並用(如CTLA-4抗體)、配合放射線治療、配合一線化學治療等等;當然新的生物性指標也可能對有效與否會預測得更準或檢測方式更一致,藥價在多個藥廠競爭下也可望下降,如此一來,免疫檢查點抑制劑在肺癌治療的定位,也會越來越清楚,相信在未來的數年內,不管是醫師或病人,都會對肺癌的治療懷抱更大的希望與信心!

 


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