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免疫治療的新方向:免疫檢查點抑制劑於皮膚黑色素癌的治療與進展

林口長庚紀念醫院 血液腫瘤科/免疫腫瘤學卓越中心 黃振洋醫師、張文震醫師

今年初,台灣衛福部食藥署分別核准了默克藥廠(MSD)的免疫檢查點〈immune-check point〉抑制劑新藥Keytruda(學名為Pembrolizumab),以及必治妥小野公司(BMS-ONO)的Opdivo(學名為Nivolumab)上市,正式宣告了癌症免疫腫瘤學(Immune-oncology)治療的新時代來臨。過去一百年來,癌症免疫治療並不是一個效果顯著的主要治療,然而免疫檢查點抑制劑的研發,為癌症免疫治療帶來重大突破。

所謂的癌症免疫治療,涵蓋了相當廣泛的抗癌機轉和治療領域,而這樣的治療,早在1910年William Coley醫師所發現,並用在臨床。目前已投入的臨床治療當中,包含了抗體依賴性細胞毒殺作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC)、細胞素(cytokines)、癌症疫苗(cancer vaccine)及免疫檢查點抑制劑等幾類免疫治療。這類的免疫治療雖然機轉不一,但最終的目的皆在於活化病患自身的免疫力,以達到毒殺腫瘤細胞的效果,而免疫檢查點抑制劑是這當中效果最好、最有潛力的治療方式。

免疫檢查點抑制劑:作用機轉
在正常的情況下,身體的免疫T細胞會經由T細胞受體(T cell receptor),與抗原呈現細胞(antigen-presenting cells)表面的抗原結合,達到辨識敵我的過程。而這樣的過程,還需要正向訊息分子的結合(如CD28與B7、CD40L與CD40)來激化T細胞的功能,以及負向訊息分子(如CTLA-4與B7、PD-1與PD-L1)的結合來抑制T細胞過度活化;就好比駕駛一台汽車,需要插入正確的鑰匙(T細胞受體與抗原)、踩油門(正向訊息)及適時的煞車(負向訊息),任何一步驟錯誤都會導致免疫系統失調。

近來的研究發現,癌細胞本身雖然帶有許多腫瘤抗原(tumor-specific antigen),但卻不會被免疫系統清除,原因是T細胞於免疫檢查點被負向訊息分子過度抑制。癌細胞與周遭的發炎細胞,會過度表現PD-L1,並且抑制T細胞,以躲避免疫系統的攻擊。免疫檢查點抑制劑與細胞表面的CTLA-4、PD-1、PD-L1分子結合,阻斷這些「免疫煞車器」、避免免疫反應受到抑制、重新活化免疫系統、毒殺癌細胞。針對免疫檢查點所開發出來、已投入臨床治療的藥物有抗CTLA-4的「益伏」 (Yervoy,學名Ipilimumab)、抗PD-1的Opdivo (學名Nivolumab)和「吉舒達」 (Keytruda,學名Pembrolizumab)。

事實上,T細胞上的免疫檢查點分子不只兩種,根據國內康健雜誌最新的統計報導,光是已知、且已經開始進行藥物研發的試驗就超過50多種。除了目前已知的免疫治療作用機轉,免疫檢查點抑制劑搭配其他免疫治療藥物、傳統化學治療藥物或放射線治療可能更好,但副作用也較大。

免疫檢查點抑制劑:皮膚黑色素癌的臨床效用
根據一項大型臨床研究結果,收案1861位罹患晚期黑色素癌的病人,在接受Ipilimumab藥物治療之後,可以得到中位存活期為11個月,其中約有21%的病人存活超過三年,這樣長期的療效相當令人振奮。而針對抗PD-1的黑色素癌治療,也發現腫瘤反應率介於20-40%,中位疾病無惡化期介於4到11個月不等,一年的存活率介於50%到70%之間。根據一項最新的臨床研究報告顯示,107位曾接受Nivolumab的晚期黑色素癌患者,五年存活率為34%,療效更優於Ipilimumab。

基於多個第三期的臨床試驗結果,NCCN癌症治療組織已經將Ipilimumab、Nivolumab、Pembrolizumab同列為晚期黑色素癌的第一線治療。高齡91歲的前美國總統卡特(Jimmy Carter),在去年發現肝臟的黑色素腫癌轉移到大腦,經過了放射線和吉舒達藥物治療,本來是預後極差的黑色素癌,四個月後腦部的腫瘤竟然全都消失;美國的媒體爭先恐後地報導這則抗癌新聞,卡特前總統也因此成為了免疫檢查點抑制劑的受益者。除了用於黑色素癌的治療,免疫檢查點抑制劑也已證實可用於晚期非小細胞肺癌、晚期腎細胞癌,目前也有相當多的臨床試驗針對各種不同部位之腫瘤進行研究;截至目前為止全球共有180個正在進行中的免疫檢查點抑制劑相關研究。這類免疫檢查點抑制劑還有多少治療潛力,是未來幾年內的研究熱門方向。

免疫相關不良反應
免疫檢查點抑制劑的治療會重新活化免疫反應,在這收放過程中,也可能導致免疫反應過度活化,造成免疫風暴、攻擊正常的自體組織和器官。輕微的反應可能如皮膚紅疹、腹瀉、內分泌功能失調,但嚴重的如肺炎(pneumonitis)、腸炎(colitis)、肝炎(hepatitis)等,甚至可能致命,因此絕不可輕視。合併使用「抗PD-1」與「抗CTLA-4」藥物,病人的存活率、腫瘤反應率都會較高,但發生的副作用也會倍增,不得不特別注意。除此之外,免疫檢查點抑制劑與化療藥物、標靶藥物、放射線等合併使用時的副作用也會增加。人體的免疫機制十分複雜,病人的反應也可能同時牽涉到腫瘤科、風濕免疫科、胃腸科、內分泌科等的問題。這樣的不良反應有別於過去化學治療藥物、分子標靶藥物,需要患者與臨床醫師的謹慎處理,適時地判斷與介入,甚至是建立完整的跨領域團隊,一同為患者的治療把關。至於如何預測、避免、處理過度激活的免疫反應,也成為未來待解決的問題。

未來展望
免疫檢查點抑制劑在抗癌治療上的成功,為癌症患者帶來一大福音,在未來的幾年內,還可能會有更多的突破,是非常令人振奮的。面對這樣的新治療,卻也帶來了新的副作用和藥價等議題,也是臨床醫師與病人必須加以克服的難題。未來的癌症治療勢必會有一番新氣象,令人相當期待。

 


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