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免疫治療的大進展:單株抗體治療的成就與展望 (肺癌、大腸癌、乳癌)

高雄長庚醫院 血液腫瘤科 謝孟哲醫師

腫瘤醫學史在近五年來有著劃時代的進步,那就是免疫檢查點抑制劑 ( immune checkpoint inhibitors)的問世。免疫檢查點在我們體內控制著刺激及抑制信號的平衡,這兩個信號嚴密的調控著毒性T細胞的作用。

目前已有單株抗體藥物治療的免疫檢查點主要有兩個標的-毒性T淋巴細胞蛋白4 (CTLA-4)和細胞程序性死亡蛋白1 (PD-1)。幾年前美國德州大學James P. Allison教授及日本京都大學的Tasuku Honjo教授分別發現了T細胞表面帶有這兩種受體-毒性T淋巴細胞蛋白4及細胞程序性死亡蛋白1,透過抑制這兩個受體可以促進T細胞的活化,進而消滅腫瘤,這樣驚人的發現也讓這兩位學者榮獲2014年唐獎之生技獎。目前在全球上市的免疫檢查點抑制劑有3個,ipilimumab (Yervoy, BMS)、nivolumab (Opdivo, Ono)及Pembrolizumab (Kytruda, MSD),其第一個適應症皆是黑色素細胞癌,最有名的例子就是美國的前總統卡特總統,他罹患了黑色素瘤,腫瘤甚至轉移到肝臟、腦部,但是他接受免疫檢查點抑制劑的治療後,腫瘤全部都消失了,最後他身上的癌症被成功的「治癒」了。這個消息振奮了整個醫界,因此許多學者也開始研究免疫檢查點抑制劑對各個癌症的治療成效,根據免疫檢查點抑制劑的理論,普遍學者認為對各種癌症應該都會有若干的效益。

在過去十年,肺癌的治療因為表皮生長因子接受器抑制劑的出現,而有顯著的進步,但這樣的存活率主要發生在肺腺癌的患者,對於鱗狀上皮肺癌及小細胞肺癌的患者,則沒有改變太多。隨著免疫腫瘤學的興盛,肺癌也加入免疫療法的研究行列,根據統計指出,非小細胞肺癌的癌細胞約27%– 57%帶有細胞程序性死亡蛋白1的配體(PD-L1),所以免疫檢查點抑制劑也成了治療非小細胞肺癌的一項新的武器,目前有取得美國食品藥物安全管理局適應症的藥物為nivolumab及Pembrolizumab。在大規模隨機分配的三期臨床試驗checkmate 017中,針對第一線化學治療失敗的轉移性鱗狀上皮肺癌患者接受Nivolumab治療,發現整體存活期明顯優於歐洲紫杉醇(Docetaxel)的化學治療,整體存活期中位數由6.0個月提升至9.2個月,一年存活率也由24%上升到42%。對於非鱗狀上皮的非小細胞肺癌患者,免疫檢查點抑制劑依然展現卓越的抗癌效果,在三期臨床試驗checkmate 057中,針對已有治療過的轉移性非鱗狀上皮的非小細胞肺癌患者接受Nivolumab治療,其整體存活期亦明顯優於歐洲紫杉醇,整體存活期中位數由9.4個月提升至12.2個月,一年存活率也由39%上升到50%。另一個免疫檢查點抑制劑Pembrolizumab的治療效果也不遑多讓,在三期臨床試驗Keynote 010中,針對細胞程序性死亡蛋白1配體陽性的非小細胞肺癌患者,第二線接受Pembrolizumab其整體存活期中位數也有12.7個月,遠勝過歐洲紫杉醇的整體存活期中位數8.5個月,若是細胞程序性死亡蛋白1配體表現超過50%,治療效果更好,整體存活期中位數更顯著的由8.2個月提升至17.3個月。除了非小細胞肺癌之外,免疫檢查點抑制劑對於小細胞肺癌的治療也有臨床價值, Pembrolizumab在KEYNOTE-028臨床試驗發現,對於第一線化學治療失敗的小細胞肺癌患者,接受Pembrolizumab治療也有不錯的治療效果,總反應率高達35%。總結來說,免疫檢查點抑制劑對於肺癌治療如此優異的表現,無疑是為肺癌病患帶來一線新的希望。

免疫檢查點抑制劑在大腸直腸癌的治療亦大有斬獲,Le等學者去年發表在新英格蘭醫學雜誌,發現大腸直腸癌的患者如果帶有微衛星的不穩定性(Microsatellite instability)時,則對細胞程序性死亡蛋白1受體抑制劑的效果會特別好,微衛星的不穩定性之原因主要來自 DNA錯誤配對修補基因( mismatch repair ,MMR) 的缺陷,錯誤配對修補基因的缺陷有些是來自於先天性的異常,有些則是後天諸多因素之影響,最常見的先天性缺陷是兩個重要蛋白質hMSH2 與 hMLH1 發生突變以致失去功能,還有其他的蛋白質包括有hMSH2、hMSH6、hMLHl/及hPMS2等。在體外細胞株的研究發現,大腸直腸癌細胞如果帶有微衛星的不穩定性時,會使得細胞程序性死亡蛋白1受體、細胞程序性死亡蛋白1配體的表現增強,因此使用細胞程序性死亡蛋白1受體的抑制劑來治療此類的大腸直腸癌,學理上應會有不錯治療效果。基於上述的理論,研究團隊執行了一個第二期臨床試驗KEYNOTE-164,研究發現錯誤配對修補基因缺陷大約佔第二期大腸直腸癌15%-20%,佔第三期大腸直腸癌10%,佔第四期大腸直腸癌5%,雖然癌細胞帶有錯誤配對修補基因缺陷的機率不高,但是如果以Pembrolizumab治療這些帶有錯誤配對修補基因缺陷的晚期大腸直腸癌患者,結果十分令人驚艷,整體總反應率為40%,無惡化存活率為78%。大規模的隨機分配的第三期臨床試驗,目前正如火如荼的進行中,就讓我們靜候佳音。

免疫檢查點抑制劑對乳癌的治療也佔了一席之地,研究發現乳癌癌細胞也會有細胞程序性死亡蛋白1受體、細胞程序性死亡蛋白1配體的過度表現,特別是三陰性乳癌(Triple Negative Breast Cancer);三陰性乳癌指的是,乳癌癌細胞的病理組織切片,在經過免疫組織化學染色法後,並沒有雌激素受體、動情激素受體及人類表皮生長因子第二型受體的過度表現,在過去的時代,這類的乳癌患者並沒有特別有效的治療方式,因此相對於其他型的乳癌預後來得較差;然而在現今免疫腫瘤學的進步之下,似乎也為這些三陰性乳癌的患者帶來一線曙光,研究顯示三陰型乳癌癌細胞有高達20%-30%的機會會有細胞程序性死亡蛋白1配體的過度表現,一旦癌細胞有細胞程序性死亡蛋白1配體的過度表現,我們就可以藉由細胞程序性死亡蛋白1受體的抑制劑來治療這樣的乳癌患者。有一個第一期的臨床試驗KEYNOTE012於2014年發表在聖地牙哥舉辦的聖安東尼乳癌醫學會,這個試驗是使用Pembrolizumab來治療細胞程序性死亡蛋白1配體有過度表現的癌症患者,統計發現58.6%的乳癌患者有細胞程序性死亡蛋白1配體的過度表現 (> 1 %),經Pembrolizumab治療後,雖然整體反應率大約只有18.5%,但是令人意外的是,對Pembrolizumab有效的患者將可以維持一段持久的有效反應時間,大大的延長整體存活期,這對三陰性乳癌的治療來說,已經是踏出了成功的第一步了。

未來的醫學是免疫腫瘤學當道的時代,雖然免疫療法為癌症的治療開啟了一道新的契機,但是畢竟免疫療法才剛起步,還有很多未知的領域需要更多的研究,讓我們能夠更加了解、更加善用這項嶄新的武器,來治療各種不同癌症的患者。現今,免疫療法最讓人詬病的是,還沒有找到一個精準的生物標記,來事前預測哪些病患能夠有治療成效,目前學者認為免疫治療可用的生物標記主要有兩個-毒性T淋巴細胞蛋白4和細胞程序性死亡蛋白1,但是這些毒性T淋巴細胞蛋白4或細胞程序性死亡蛋白1過度表現的癌症患者接受免疫療法,其整理反應率卻僅有20%-25%,表示這樣的生物標記並非理想,有學者認為是閾值訂的太低,也有學者認為應該還有其他更準確的生物標記,例如:微衛星的不穩定性(Microsatellite instability)、DNA突變負荷(DNR mutation load)、腫瘤浸潤淋巴細胞( Tumor Infiltrating Lymphocyte)等,相關的研究皆緊鑼密鼓在進行當中,依目前的生物科技的水平,相信不久的將來,就能找出更理想的生物標記。不管如何,免疫療法已經為癌症的治療寫下嶄新的一頁了。


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