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腫瘤免疫治療

台北榮總腫瘤醫學部 楊慕華醫師

癌症一直是國人十大死因第一位,大約每四個國人就有一位死於癌症,傳統的治療方式包括手術切除,化學藥物治療(化療)及放射照射治療(放療)。然而,一旦腫瘤發生轉移,就只能依賴化學藥物治療,雖然部分病患可以得到好處,但也伴隨不小的副作用。近二十年來,標靶藥物也陸續被發展出來,但只有特定的癌症有效的標靶藥物,且最終腫瘤細胞往往仍會對標靶藥物產生抗性。人體內的免疫系統是我們抵抗感染、腫瘤細胞最大的武器,如果我們可以喚起體內免疫細胞殺死腫瘤細胞的能力,是否可以得到更好的治療效果,甚至有可能治癒癌症呢?

什麼是腫瘤的免疫治療(Immunotherapy)?
腫瘤細胞除了具備可以快速生長的特性,還必須逃脫免疫系統的攻擊才得以存活,其逃脫的方法可以藉由改變自身抗原表現的方式來躲避免疫細胞的辨識,或是調控免疫細胞使其失去毒殺腫瘤細胞的功能。免疫治療就是強化或是誘導自身的免疫系統,使免疫細胞可以發揮對腫瘤細胞的毒殺能力,進而達到治癒或控制腫瘤的治療方法,其優點是希望能引發免疫系統對腫瘤細胞的專一性,達到有效而持久的療效。

腫瘤免疫治療的發展歷程
免疫治療最早的應用,是利用牛痘疫苗預防天花這種傳染病,然而有效的腫瘤免疫治療卻很少,過去僅有在膀胱癌治療時,使用卡介苗灌注膀胱,引發免疫反應以減少復發的風險。另外,藉由施打干擾素、白血球素來活化免疫功能,也僅在少數腫瘤能達到治療的效果。直到近年來,嵌合抗原受體重組T細胞在血液惡性腫瘤、免疫檢查站抑制劑在黑色素細胞瘤的治療效果,皆有突破性的進展,因此在腫瘤醫學界掀起了一股免疫治療的浪潮。於是,全世界最權威的學術期刊之一,Science,將腫瘤免疫治療(immunotherapy)列為2013年全球最具突破性的科技,免疫治療的進展,將腫瘤治療從標靶藥物治療的年代,帶入下一個里程碑。

腫瘤免疫治療的種類
腫瘤免疫治療的原理分為兩種,包括:1.被動免疫:被動免疫是指將具有對抗腫瘤細胞特定抗原的抗體或免疫細胞輸注至病患體內,直接發揮其對抗腫瘤的效果。2.主動免疫:主動免疫是利用細胞激素、腫瘤相關抗原的疫苗或免疫細胞,刺激細胞免疫、體液免疫的方式使人體產生免疫力。以下將分別為大家一一介紹。

被動免疫治療 (Passive immunity)
1.T細胞輸注療法 (Adoptive Cell therapy, ACT)
T細胞輸注療法是利用T細胞具有專一性辨認腫瘤細胞的特性,來毒殺腫瘤細胞,其發展已經有30年的歷史,方法是收集浸潤在腫瘤組織當中的T細胞(Tumor-infiltrating T cell) ,加入腫瘤片段並使用細胞激素培養,再將擴增後的CD4及CD8 T細胞輸注回病患體內。為了更專一性的辨認腫瘤細胞,後來發展出的技術是找出腫瘤細胞突變的基因序列,以此合成胺基酸來與T細胞做培養,其優點是這些CD4/CD8 T細胞可以同時辨認多種腫瘤體突變(Somatic mutation)的抗原,且被認為可能具有辨認腫瘤幹細胞的能力,因此,有更大的潛力可以將腫瘤細胞徹底清除。

2.嵌合抗原受體重組T細胞免疫治療(Chimeric Antigen Receptor T-cell immune therapy,CAR-T)
為了加強T細胞辨識癌細胞的能力,目前發展出「嵌合抗原受體重組T細胞」免疫治療,CAR-T免疫治療是利用病患自身的T細胞,在體外經過生物工程技術進行基因改造,加入一個能辨識腫瘤細胞的嵌合抗體,並在體外大量培養擴增CAR-T細胞後,使其細胞數增值至數十億到上百億,再將擴增的CAR-T細胞回輸病人體內。當T細胞表面的抗體與腫瘤細胞上的特定抗原結合時,還需要其它配體結合促進T細胞的活化,但經過基因改造的嵌合抗原受體,不須配體的輔助,即可有效的活化CAR-T細胞,而發揮其毒殺腫瘤細胞的功能。經過20年的研究改良後,於2014年的研究報告指出,CAR-T免疫治療使用在復發或治療無效的急性淋巴性白血病人,展現顯著的治療效果,有高達9成的病患得到完全緩解,另外,這種治療使用在慢性淋巴性白血病以及B細胞淋巴癌,也有相當好的療效。為了達到更好的治療效果,現在已經發展出第三代的CAR-T免疫細胞療法,不同的嵌合抗原受體也繼續被發展中。除了上述的腫瘤之外,CAR-T免疫治療也被使用在血液惡性腫瘤包括:多發性骨髓瘤、何杰金氏淋巴癌、骨髓性血癌等,以及固態腫瘤,包括:神經母細胞瘤、膠質瘤、胰臟癌、攝護腺癌、間皮瘤、骨肉瘤等等。未來的發展,著重在更適當的腫瘤抗原的挑選,及副作用的減少。

3.自然殺手細胞 (Natural killer cell, NK cell)
自然殺手細胞是一種特殊的毒殺性淋巴球,是保護人體免於腫瘤侵襲的第一道防線,其特性是具有非專一性的細胞毒殺作用,當細胞被病毒感染或腫瘤細胞沒有表現MHC-I,或表現出異常分子被自然殺手細胞辨識出之後,自然殺手細胞會立刻釋放出穿孔素 (perforin) 直接使目標細胞產生凋零(apoptosis),整個作用時間僅需要幾分鐘。在免疫治療的應用上,抽取病患的血液並分離出自然殺手細胞,經過培養之後,再將大量擴增的自然殺手細胞回輸入病患體內,以達到毒殺癌細胞的作用。雖然在臨床試驗發現,輸注自然殺手細胞只對一部分的病患具有療效,隨著對於自然殺手細胞的功能及生物學越多的了解,這樣的治療方式仍然相當受期待。

4.溶瘤病毒 (Oncolytic virus)
溶瘤病毒是一種經過基因改造的病毒,可以專一性的感染腫瘤細胞造成其死亡,但不會感染正常的組織細胞。溶瘤病毒主要透過兩個機制來對抗癌細胞,一是在受感染的腫瘤細胞內複製繁殖,直接造成腫瘤細胞溶解,二是引發免疫系統對抗腫瘤。目前已經發展了許多種不同類型的溶瘤病毒,例如一種經過基因修飾後的第一型單純皰疹病毒(HSV 1),感染腫瘤細胞後,除了可以造成腫瘤細胞溶解,還能製造顆粒球巨噬細胞生長因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor),活化抗原呈現細胞以及誘發後續的免疫反應,成為通過美國FDA核准的第一個溶瘤病毒。其他可用來作為溶瘤病毒的病毒包括:腺病毒、新城病病毒、痘病毒、微小RNA病毒、水泡性口腔炎病毒、里奧病毒等。

5.雙特異性抗體藥物 (Bispecific T-cell engager antibody, BiTE)
雙特異性抗體是一種兩端可以接在不同抗原的抗體,故稱之為雙特異性抗體,特色是一端與腫瘤細胞的表面抗原相接,另一端與毒殺型T細胞相接,因此可以活化T細胞而造成腫瘤細胞的凋亡。於2014年,美國FDA已經核准一種雙特異性抗體藥物應用在急性淋巴性白血病,至於在淋巴癌、急性骨髓性白血病,以及其他固態腫瘤的臨床試驗,也正在進行中。

主動免疫治療 (Active immunity)
1.免疫前哨站抑制劑(check point inhibitor)
近期最熱門的免疫前哨站抑制劑,目前獲得美國FDA通過的藥物包括cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA-4) 抑制劑及programmed death-1 (PD-1)抑制劑。

CTLA-4抑制劑:CTLA-4在T細胞活化的過程中會短暫的活性上升,和位於抗原呈現細胞(APC)上的B7受體接合的時候,產生對T細胞抑制的訊號,避免T細胞受到過度活化,引發過度免疫反應,這在正常人體是一個保護機制。但在腫瘤病患,CTLA-4的表現抑制了T細胞的活化而失去了毒殺癌細胞的能力。因此,使用CTLA-4抗體可以阻斷CTLA-4對T細胞造成的抑制訊號,恢復T細胞毒殺癌細胞的能力。過去,轉移性的黑色素細胞瘤病患無有效的治療藥物,發生轉移的病患平均存活期小於一年,且最終都死於黑色素細胞瘤。然而, CTLA-4 inhibitor的發展(ipilimumab),延長了黑色素細胞瘤病患的存活期,且讓20%的病患可以得到長期存活,因此,讓黑色素細胞瘤在治療上有了相當大的突破。CTLA-4 inhibitor在其他腫瘤的治療,或相同機制的他種藥物(tremelimumab)的研究,目前仍持續進行中。此外,ipilimumab 已於2014年在臺灣取得藥證。

PD-1抑制劑:PD-1是T細胞上另一個抑制訊號的接受體,其功能是在長期抗原刺激的情形下 (例如腫瘤或是慢性病毒感染),抑制T細胞的活化避免過度的免疫反應。癌細胞也會利用這個機制傳遞抑制訊號,藉由表現PD-L1,來抑制毒殺型T細胞的活化,進而達到迴避免疫攻擊的目的。除了在黑色素細胞瘤,目前的研究已經證實PD-1抑制劑在非小細胞肺癌第二線使用更勝傳統的化學藥物治療,因此美國FDA加速對nivolumab及pembrolizumab兩個藥物的核准,這兩個藥物也於今年2016年在臺灣取得藥證。目前發現,許多腫瘤在經過多重藥物治療之後,對於PD-1抑制劑仍有約20%的反應率,因此從一開始的黑色素細胞瘤、腎細胞癌,到後來的胃癌、頭頸癌、非何杰金氏淋巴瘤、肺癌、大腸癌、肝癌、胰臟癌等等,幾乎所有的腫瘤都開始嘗試使用PD-1抑制劑的臨床試驗。目前各大國際藥廠仍在積極開發中的PD-1 抑制劑藥物至少有五種以上,而抑制其他免疫前哨站包括PD-L1、LAG-3、TIM-3等藥物也如火如荼發展中。

2.腫瘤疫苗 (cancer vaccine)
腫瘤疫苗依目的分成兩類,一類是腫瘤預防疫苗,目的是讓健康的人施打之後可以避免腫瘤的發生,例如:施打B型肝炎病毒疫苗以避免肝癌的發生,或是施打人類乳突病毒疫苗以避免子宮頸癌。另一類是腫瘤治療疫苗,使用在已經得到腫瘤的病人身上,目標是引發更強的免疫反應來對抗腫瘤細胞,或避免腫瘤的復發。腫瘤治療疫苗的研發較為困難,因為施打後必須能引發專一性的毒殺型T細胞或抗體,且免疫反應的強度必須足夠,才能達到殺死腫瘤細胞的目的。

腫瘤疫苗取自腫瘤相關抗原,或其經過修飾的型態,這些腫瘤相關抗原可以是蛋白質、醣類、醣蛋白、糖肽類或神經節糖苷 (gangliosides),藉由修改過的病毒、酵母菌或細菌當作載體,將這些腫瘤相關抗原帶入人體內以引發免疫反應。另外,也可以將腫瘤相關抗原的DNA或RNA片段,直接或透過病毒打入病患體內,接著,這些DNA或RNA片段進入細胞內製造出腫瘤相關抗原,讓人體產生更強的專一性免疫反應。已經應用於臨床試驗上的腫瘤疫苗包括:腫瘤胜肽疫苗WT1,MUC1,LMP2,NY-ESO-1等。

3.樹突狀細胞(Dendritic cell)疫苗
樹突狀細胞被認為是表現抗原能力最好的抗原呈現細胞 (antigen presenting cell, APC),樹突狀細胞辨認出外來的抗原或癌細胞時,可以進行吞噬作用,並且再將抗原呈現在樹突細胞表面,進一步活化T細胞引發免疫反應。樹突狀細胞免疫治療的做法是將單核球分離,誘導分化成樹突狀細胞後,加入癌細胞抗原使其變成成熟的樹突狀細胞,輸回病患體內後將癌細胞抗原呈現給T細胞,藉由活化CD8 T細胞及自然殺手細胞,來增強對癌細胞的免疫反應。使用樹突狀細胞做為腫瘤治療的研究已經發展超過20年了。一個第三期的臨床試驗顯示,使用樹突狀細胞治療轉移性、賀爾蒙抗性的攝護腺癌病患,比起安慰劑可以延長4.1個月的存活期,所以2010年4月,美國FDA核准了第一個腫瘤治療疫苗使用在攝護腺癌。儘管如此,樹突狀細胞疫苗的臨床效果仍然不盡理想,未來進一步發展的方向包括:1. 新一代的樹突狀細胞疫苗,例如:Langerhans cell-type dendritic cells。2.合併療法,包括合併免疫檢查點抑制劑,或合併化學藥物治療。

結語
其實腫瘤的免疫治療已經至少有數十年的研究歷史,直到近年來,隨著對腫瘤免疫學有更多的認識,以及基因工程技術的進步,才使得免疫治療在臨床腫瘤治療上得到突破性的進步。然而,免疫治療在臨床的應用上,仍有許多尚待解決的問題,例如免疫治療對腫瘤相關抗原專一性不夠、腫瘤對微環境的調控可能使免疫治療失去效果、對於治療效果尚無可靠的預測因子、治療強度無法根除腫瘤細胞、或合併免疫治療的選擇、治療時產生的自體免疫反應的副作用等等,都有待未來更多的研究報告來給我們答案。


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