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從乳癌的荷爾蒙治療談起:荷爾蒙治療的重大進展~週期素激酶4/6型抑制劑palbociclib(Ibrance)

台北榮民總醫院藥物治療科 趙大中醫師

荷爾蒙治療在乳癌的治療選擇上,一直扮演十分重要的角色。在所有的乳癌病患之中,約有60%~70%的病患,其乳癌細胞的荷爾蒙接受體是陽性,這些病患就可能適用荷爾蒙治療,但效果則有好有壞。就早期乳癌而言,使用荷爾蒙治療可以減少約30%的復發率及死亡率,可是仍有病患復發、轉移而導致死亡。

就已轉移的乳癌病患而言,第一線荷爾蒙治療的反應率一般估計,如停經前、停經後均可使用之泰莫西芬(Tamoxifen),或是停經後使用的芳香環醇抑制劑,反應率大約是30%;另有30%的病患可維持疾病穩定。可是仍有40%左右的病患,雖然他們的乳癌細胞的荷爾蒙接受體是陽性,可是對荷爾蒙治療的效果反應並不好。另一方面荷爾蒙治療所使用的(抗)荷爾蒙藥物效果隨著使用的時機急遽下降;也就是說愈後使用,效果愈不好:第一線的(抗)荷爾蒙藥物的反應率大約30%,一般藥物持續有效的時間、也就是疾病無惡化存活期約為9~12個月。可是第二線的(抗)荷爾蒙治療,反應率則低至不到10%,疾病無惡化期只剩3~4個月。

要突破上述的困境,除了(抗)荷爾蒙藥物本身的發展,另外就是要針對產生抗藥性的原因去處理。過去已有部分解決這個問題的方式;一是在荷爾蒙接受體陽性,但HER2也陽性的病患,在使用(抗)荷爾蒙藥物治療時,必須同時加上抗HER2的藥物,如賀癌平(Trastuzumab,Herceptin)或泰嘉錠(Lapatinib Tykerb,)等。第二個例子則是m TOR抑制劑,來合併的(抗)荷爾蒙藥物,即可增加其療效。而最新的進展,則是本文所要提的週期素激酶4/6型抑制劑,而第一個通過美國FDA的藥物即是palbociclib(Ibrance)。

癌細胞要複製必須要經過所謂的細胞分裂週期,而週期素激酶4/6則是促進此細胞分裂週期進展的重要蛋白質。當癌細胞接受到女性體內所分泌的荷爾蒙刺激時,細胞分裂週期則會被促進而啟動,進一步癌細胞分裂,從一個變2個,兩個變4個.....,愈長愈多。所以從以上簡要的機轉說明就可知道:可以使用(抗)荷爾蒙治療藥物合併週期素激酶4/6型抑制劑來達成抑制乳癌細胞生長的目的。在最初的細胞株實驗中,也證實了此類週期素激酶4/6型抑制劑作用只有在荷爾蒙接受體陽性的乳癌細胞株有明顯的抑制效果。

在臨床的人體試驗上使用palbociclib第一個發表的荷爾蒙治療第一線隨機分配第二期試驗(PALOMA-1)甫於近三年發表即引發震撼,而於今年發表了最終的結果,對照組則使用傳統的停經後荷爾蒙治療的第一線用藥復乳納(Letrozole,Femara),而試驗組則使用復乳納合併palbociclib,結果發現反應率是26%比34%,臨床效益比率(指腫瘤有縮小加上腫瘤穩定6個月以上的病患)是44%比70%,而最重要的指標:疾病無惡化存活期則是10.2個月比20.2個月,使用復乳納合併palbociclib(Ibrance)的試驗組均遠優於對照組。整體的存活期則是33.3個月比上37.5個月,也有4.2個月的差別。也因為如此優異的表現,美國FDA於今年2月通過了palbociclib在轉移性乳癌的使用,這時甚至還沒有第3期臨床試驗的發表,當然類似設計的第3期臨床試驗(PALOMA-2)現在正在進行中。

至於palbociclib的第一個第三期臨床試驗則在今年6月發表,並且於同時發表在醫學上最重要的雜誌英格蘭醫學期刊,此大型臨床試驗係針對第二線以後的荷爾蒙治療,對照組係使用法洛德(Fulvesttraut,Faslodex)注射,而試驗組則使用法洛德合併palbociclib。結果發現反應率是6.3%比10.4%,臨床效益比率是19%比34%,而最重要的指標:疾病無惡化存活期則是3.8個月比上9.2個月。因此,palbociclib在荷爾蒙治療解決荷爾蒙抗性的重要地位又再次獲得證實。

在副作用上,palbociclib因為是細胞分裂週期的抑制劑,因此對於正常人體內即快速分裂的血球細胞會有明顯的抑制作用,所以最明顯的副作用即是白血球降低及貧血,所以目前推薦的使用方式是每日一粒palbociclib 125毫克吃三週,休息一週。另外疲倦、頭痛等副作用則十分輕微,故病患使用需定期密切追蹤血球計數。

總之,palbociclib是一個輔助荷爾蒙治療十分有效的新型藥物,未來將可併用芳香環酶抑制劑或法洛德加強其療效。在台灣目前此藥還未上市,期待能儘快引進。但目前在美國一個月的藥價是一萬美金,也就是約30萬台幣,將來在台灣的藥價值得關注。


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