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轉移性前列腺癌之治療新趨勢

臺北榮民總醫院 藥學部 邱予芹藥師

76期癌症新探

背景
前列腺癌又稱攝護腺癌,是男性特有的癌症,其發生率與死亡率有逐年上升的趨勢,一般而言,男性五十歲以前鮮少前列腺癌問題,但六十歲之後,其發生率便急劇升高。根據衛生福利部國民健康署的統計,近十年來,前列腺癌發生率從2000年的每十萬人口16.57人上升到2009年的34.49人,使得前列腺癌已成為男性十大癌症第五位。由於前列腺與睪固酮息息相關,因此對於轉移性前列腺癌 (metastatic prostate cancer) 的病患來說,最主要的治療是荷爾蒙療法,但當血清中睪固酮濃度低到去勢標準 (<50 ng/dL) 而癌症仍持續發展,此時則定義為去勢抗性的轉移性前列腺癌 (metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC),多數轉移性前列腺癌病人在治療18-24個月後會進展成mCRPC。

治療藥品簡介
Docetaxel合併prednisolone或prednisone已是大家公認mCRPC的標準療法。Docetaxel在早期是唯一對mCRPC病人具有存活好處的藥品,當docetaxel無效雖可換用mitixantrone,但無法延長存活期。過去5年內已有4個治療mCRPC的藥品可延長病人存活率且被FDA核准,包括cabazitaxel、sipuleucel-T、abiraterone和enzalutamide。分述如下:

Cabazitaxel
TROPIC第三期臨床試驗針對docetaxel失敗的病人,比較cabazitaxel或mitoxantrone的療效,共納入755位對docetaxel無效的轉移性mCRPC病人,以1:1隨機分配成兩組,一組每三週接受cabazitaxel 25 mg/m2搭配每天口服prednisone 10 mg,另一組每三週給予 mitoxantrone 12 mg/m2搭配每天口服prednisone 10 mg,結果顯示cabazitaxel的存活中位期 (15.1個月 vs 12.7個月, HR 0.7, P<0.0001) 及無疾病存活期 (2.8個月 vs 1.4個月, P<0.0001) 都顯著高於mitoxantrone組。Cabazitaxel常見副作用包括嗜中性白血球低下 (第三、四級82%)、週邊神經病變 (14%)、腹瀉 (6%)。美國FDA於2010年1月17日核准cabazitaxel用來治療使用docetaxel失敗的mCRPC病人。臺灣亦於2012年2月核准使用。

Sipuleucel-T
Sipuleucel-T是一個自身的神經元樹突細胞疫苗,利用病人自身的免疫系統與惡性腫瘤抗爭,此疫苗是從病人血液中分離出抗原呈現細胞 (antigen presenting cell, APC) 之後以PAP-GM-CSF加以培養,PAP是前列腺癌細胞上的抗原,GM-CSF是顆粒球巨嗜細胞刺激因子,可以刺激免疫系統活化APC,病人的APC經與PAP-GM-CSF培養後便形成具活性的sipuleucel-T,然後重新投予至病人體內,藉由誘發病人自身的免疫反應促使T細胞對抗破壞呈現PAP抗原的癌症細胞。在IMPACT第三期臨床試驗結果發現sipuleucel-T可改善存活率,此臨床試驗共收納512位mCRPC病人並排除過去接受過第二線化療或是近三個月內有接受化療者,以2:1將病人隨機分成兩組,一組用sipuleucel-T另一組給安慰劑,結果發現sipuleucel-T可顯著延長存活中位期4.1個月 (25.8個月 vs 21.7個月, HR 0.77, P=0.02)。副作用方面,使用sipuleucel-T會有寒顫、發燒疲勞噁心頭痛,多屬一二期輕度症狀且會在1-2天後緩解。2010年4月29日,美國FDA核准sipuleucel-T用於晚期前列腺癌的治療,而臺灣目前尚無此藥。

Abiraterone
第三期臨床試驗COU-AA-301有納入docetaxel無效的族群,比較CYP17 hydroxylase/lyase抑制劑abiraterone的療效,而COU-AA-302則針對沒接受過化療的病人,兩者結果都發現abiraterone較安慰劑組顯著延長存活率(15.8個月 vs 11.2個月, p<0.0001)(34.7個月 vs 30.3個月, P=0.0033),依據此研究結果,美國FDA於2011年4月28日核准abiraterone用於docetaxel治療失敗的病人,另於2012年12月10日核准用於尚未接受過docetaxel的病人。臺灣則於2013年8月核准使用且目前有健保給付。
   
Enzalutamide
Enzalutamide為目前最新被研究的藥品,是一個抑制雄性素受體 (androgen receptor, AR) 核轉移作用 (nuclear translocation) 的抗雄性素。第三期臨床試驗AFFIRM,比較enzalutamide在docetaxel無效的病人,其結果使美國FDA於2012年8月31核准enzalutamide用於mCRPC,但臺灣目前尚無此藥。

臨床前研究
對荷爾蒙藥品產生抗藥性的機轉已有許多推測,臨床前試驗發現AR過度表現也是發生荷爾蒙抗藥性的機轉之一。即使雄性素在去勢抗性的情況下濃度較低,AR會增加數量以維持AR的訊息傳遞,因此,藥品的發展以兩個方向為主:(1)更強效的抑制雄性素的合成;(2)更強效的拮抗AR。Enzalutamide屬於後者,此藥品是從實驗室化學架構RU59063發展而來,對AR具有中度的親和力。Enzalutamide因其對有連接AR的親和力而被挑選進行進一步的研究發展。為評估活體 (in vivo) 療效,將睪丸摘除的大鼠植入會過度表現wild-type AR腫瘤,給予此大鼠enzalutamide,亦發現可明顯降低腫瘤體積。

第Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗
第Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗納入140位CRPC病人,所有病人的睪固酮 (testosterone) 需< 50 ng/dL且前列腺特定抗原 (prostate specific antigen, PSA) 升高,在研究初期時給予每天enzalutamide 30 mg劑量,有6位病人的PSA值有下降的情況,由於這樣的發現於是延伸執行較大型的世代研究 (cohort study),研究每日不同劑量60-360 mg,各濃度階層納入12位未接受過化療的病人及12位對化療無效的病人,另外480 mg和600 mg僅給予各12位對化療無效的病人使用。此藥品的最高血中濃度會在30分鐘至4小時到達,達穩定狀態則約一週。結果發現,整體PSA惡化中位期 (median time to PSA progression, TTPP) 為32週,而過去沒接受過化療的病人之TTPP較過去接受過化療的病人長(32週 vs 21週);另外,整體X光檢查惡化的中位期為47週,同樣在過去沒接受過化療的病人之TTPP較過去接受過化療的病人長(未到達 vs 29週, p=0.01)。疲倦是最常見的副作用,當給予大於240 mg就會因疲倦需要調降劑量,另外在高劑量enzalutamide下有一個副作用需要被注意就是癲癇,有2位病人在每日360 mg和600 mg下發生癲癇,還有一位病人在每日480 mg下疑似發生癲癇,心肌梗塞 (myocardial infarction) 和紅疹為另外兩個會造成治療停止的副作用,因副作用而停藥的發生頻率在每日大於360 mg比每日小於240 mg高 (13% vs 1%)。劑量大於每日360 mg癲癇副作用明顯增加,所以訂每日240 mg為最大耐受劑量. (maximum tolerated dose, MTD)。

第Ⅲ期臨床試驗
Scher等人納入1199位mCRPC病人進入第三期AFFIRM研究。納入病人須過去使用過docetaxel、去勢抗性 (睪固酮< 50 ng/dL) 且PSA或X光檢查惡化。病人以2:1隨機分配成兩組,一組每日使用160 mg enzalutamide或是使用安慰劑。主要評估為整體存活率 (overall survival, OS),次要評估包括依據PSA、放射線和生活品質評估疾病惡化及治療反應。結果發現enzalutamide組可改善整體存活率 (18.4個月vs 13.6個月)。Enzalutamide可顯著改善TTPP(8.3個月 vs 3個月, p<0.001) 及X光檢查惡化中位期 (median time to radiographic progression, TTRP) (8.3個月 vs 2.9個月, p<0.001)。Enzalutamide也可顯著改善生活品質 (p<0.001)。最常見的副作用包括疲倦、腹瀉、熱潮紅等,但值得注意的是使用enzalutamide的病人中有5位發生癲癇。

臨床用藥建議
Enzalutamide、abiraterone和cabazitaxel對於過去使用過docetaxel皆具有存活好處,但abiraterone因COUAA- 302試驗而被FDA核准用於過去未接受過docetaxel的病人。目前很少研究證明哪種藥品是最佳選擇,過去研究沒有enzalutamide和cabazitaxel的直接比較,所以無法比較兩者療效,但因enzalutamide的毒性較cabazitaxel輕微,因此臨床上傾向優先使用enzalutamide。

對於未接受過docetaxel的mCRPC病人,sipuleucel-T或abiraterone/ prednisone是否做為這類病人的第一線選擇目前仍存疑,另外PREVAIL研究納入過去未接受過docetaxel的mCRPC病人,隨機分配給予enzalutamide或安慰劑,若此研究結果為正向,則可能會影響未接受過化療之病人的藥品使用優先順序。若abiraterone或enzalutamide在第三期臨床試驗結果有相似的臨床療效及安全性,enzalutamide將是較佳的選擇,因為不需與類固醇藥品併用。

有一點值得注意,過去回顧性研究評估和小型研究發現,在21位接受過enzalutamide和docetaxel的病人中僅有3位(14%) 使用abiraterone的病人之PSA下降>30%,39位過去接受過docetaxel和abiraterone的病人,僅有6位(15%) 使用enzalutamide的病人之PSA下降>30%,目前仍需要較大型的研究進行評估,這些結果發現enzalutamide和abiraterone之間可能具有交互抗性 (cross resistance),但尚需要更大型的研究證實。另外,研究發現AR突變被認為是一個有利的指標,這樣的突變可能會降低enzalutamide的療效,因此這群病人較適合使用化療藥品,相反的如果病人具有原生AR則較適合使用enzalutamide。

結論
過去5年內美國FDA已核准4個治療mCRPC的藥品可延長病人存活率,包括cabazitaxel、abiraterone、sipuleucel-T和enzalutamide。目前最新的enzalutamide,臺灣目前未上市,其最常見的副作用包括疲倦、虛弱、腹瀉、熱潮紅、周邊水腫、食慾不佳、關節疼痛等,另外有發生癲癇的案例,需注意監測此副作用的發生,期待未來能在台灣核准上市,以嘉惠更多病人。

 


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