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食物中植物化學物質的癌症化學預防策略

國家衛生研究院生技與藥物研究所 郭靜娟副研究員

癌症為目前世界各國主要死因之一,除了遺傳因子外,環境因子對癌症的形成亦扮演十分重要之角色。環境中有許多致癌劑 (carcinogen),包含化學性、物理性、或病毒性等,會起始癌化作用 (carcinogenesis) 的進行。癌化作用為一個多重步驟的過程,其中包括 (1) 起始期 (initiation):致癌劑造成細胞中的DNA損傷,進而形成癌起始細胞 (initiate cell);(2) 促進期 (promotion):癌化促進劑 (tumor promoter) 會促使癌化起始細胞的基因/表觀基因 (genetic/epigenetic) 改變,進而形成癌前病變細胞 (pre-neoplastic cells),並促進此細胞之增生;(3) 進展期 (progression):癌前病變細胞藉由進一步的基因/表觀基因改變與惡性進展,轉型為癌細胞 (cancer cells),並進一步增殖而形成惡性腫瘤 (neoplasm)。為了有效預防惡性腫瘤的形成,癌症化學預防 (cancer chemoprevention) 的概念在 1976 年首度由 Michael B. Sporn 等學者所提出。癌症化學預防的定義為:利用無毒的物質,藉由抑制癌化過程中起始期、促進期、與進展期的不同分子機制,來預防或逆轉癌化之進展。有關癌化作用與化學預防,冰山理論是一個很好的說明。一座冰山直到在海平面上可見,事實上在海平面下,已經年累月累積了巨大的能量;如同臨床上可診斷出來的腫瘤,視為海平面以上的冰山,而在海平面下,癌化進展不動聲色的進行著,如促進期約要十數年的時間,進展期約要數年的時間,直到冒出海平面後,便不可抑止的快速蔓延。由於促進期與進展期的時間很長,因此,也是進行化學預防的黃金時期;而癌症的化學預防,便可視為融化冰山大作戰 (圖一)。

民以食為天,飲食的選擇正確與否,與身體的健康與疾病的預防息息相關。在飲食與癌症的相關性部分,不當的食品加工或烹調方式,將使食物成分變質而形成致癌劑 (如燒烤食物的多環芳香烴、醃製食物的亞硝胺、高溫過度烹調蛋白質所形成的雜環胺),並藉由長期攝食而營造出一個適合癌化進展的環境;反之,食物的選擇正確將有助於建構一個能夠抵禦癌症形成的微環境。因此,多年來探討食物在癌症化學預防的研究有許多進展,如大蒜、綠茶、黃豆、穀類食物、十字花科蔬菜、繖形科蔬菜、枸櫞酸類水果、莓果、全穀類、堅果類等食物,以及其中所含的植物化學物質 (phytochemicals),便有許多研究證實具有防癌保護效應。在食物中所存在的具有防癌功能的植物活性成分,依美國衛生總署國家癌症中心可分為以下類別,包括含硫化合物 (sulfides)、植酸鹽 (phytates)、類黃酮類 (flavonoids)、glucarates、類胡蘿蔔素(carotenoids)、香豆素 (coumarins)、萜類化合物 (如mono-terpenes, tri-terpenes)、木酚素 (lignans)、酚類化合物 (phenolic acids)、吲哚 (indoles)、異硫氰酸鹽類化合物 (isothiocyanates) 等。癌症化學預防物質藉由作用階段與角色的不同,又可分為阻斷劑以及壓制劑。茲就不同食品成分,在抑制或逆轉多重步驟的癌化過程中,扮演阻斷劑或壓制劑的角色進行介紹。

(一) 阻斷劑 (blocking agents):
阻斷劑主要抑制多重癌化步驟的起始期,可以藉由以下幾個作用方式來阻斷致癌劑接觸或與身體中的標的物質 (如DNA) 行交互作用 (表一)。有關阻斷劑預防致癌劑的形成,最典型的例子便是抗壞血酸 (即維生素C) 可以有效抑制亞硝胺的產生,這使得美國要求肉製品中必須含有至少550ppm的抗壞血酸,此外α-生育酚(即維生素E)也用來添加進而起到進一步的阻斷效果。一般說來致癌劑可分為直接致癌劑與間接致癌劑,直接致癌劑可以直接與DNA結合造成DNA的損傷與突變;間接致癌劑則需要經過肝臟中細胞色素P450 (cytochrome P450) 的代謝活化,再產生親電性物質與大量的活性氧自由基來誘導DNA損傷。許多的植物成分可以藉由調節細胞色素P-450 (cytochrome P-450) 的活性,來阻斷間接致癌劑的代謝活化,如十字花科蔬菜中的異硫氰酸鹽類化合物 (isothiocyanates),以及大蒜中的二烯丙基硫醚 (diallyl sulfide) 便具有此項功能。

在提高身體對致癌劑的解毒代謝能力部分,近年來Nrf2活化劑在癌症化學預防的角色眾所矚目。Nrf2為一種對氧化還原反應敏感之轉錄因子,活化的Nrf2透過與氧化反應元件(antioxidant response element, ARE)相互作用,可活化許多代謝解毒酵素與抗氧化蛋白,進而提高細胞對氧化壓力與致突變的抵抗性,因此,在抑制癌化與抗氧化等細胞防禦保護中發揮重要的作用。如跨松柏醛 (trans-coniferylaldehyde) 可以藉由活化Nrf2介導的解毒與抗氧化作用來抑制致癌劑檳榔鹼造成的DNA斷裂與細胞受損,此外,薏仁中的4-ketopinoresinol,十字花科蔬菜中的芥蘭素 (indole-3-carbinol)、異硫氰酸鹽類化合物 (isothiocyanates)、與蘿蔔硫素 (sulforaphane),以及茶葉中的兒茶素 (EGCG) 等,亦扮演活化Nrf2的角色,進而提高許多細胞保護蛋白的表達與功能。除了提高自體代謝解毒與抗氧化的防禦能力外,有些食品中的植物活性物質具有直接清除有毒的活性氧自由基與親電性物質之能力,這部分的作用以蔬果雜糧中所存在的酚酸類化合物 (如ferulic acid、caffeic acid) 為代表。此外,植物活性物質 (如香草中的香草素 vanillin),可藉由提高DNA修復能力,來阻斷癌起始細胞的形成。

綜而言之,食品中的植物活性成分可以藉由預防致癌劑的形成、調節細胞色素P-450的活性、提高身體對致癌劑的解毒代謝能力、清除活性氧自由基與親電子性物質、增加DNA修復能力,作為第一道防線,來阻斷癌化過程中的起始期之發生。

表一、扮演癌化阻斷劑的食物成分
阻斷癌化的作用方式 食物成分
預防致癌劑的形成 抗壞血酸 (ascorbic acid)、α-生育酚> (a-tocopherol)
調節細胞色素P-450活性 異硫氰酸鹽類化合物 (isothiocyanates)、二烯丙基硫醚 (diallyl sulfide)
提高身體對致癌劑的解毒代謝能力 4-ketopinoresinol、跨松柏醛 (trans-coniferylaldehyde)、芥蘭素 (indole-3-carbinol)、異硫氰酸鹽類化合物 (isothiocyanates)、蘿蔔硫素 (sulforaphane)、兒茶素 (EGCG)
清除活性氧自由基與親電性物質 酚酸類化合物 (如ferulic acid、caffeic acid)
增加DNA 修復能力 香草素 (vanillin)


(二) 壓制劑 (suppressing agents):
壓制劑主要抑制多重癌化步驟的促進期與進展期,這部分的作用包括抑制發炎反應、抑制癌化基因、活化抑癌基因、表觀基因調節、抑制細胞生長、促進細胞凋亡 (apoptosis)、誘導細胞分化 (differentiation)、增加抗癌免疫力 (anti-tumor immunity)、與阻斷血管新生 (angiogenesis) 等,茲分述如下:

1.抑制發炎反應
許多癌症的發生與發炎反應 (inflammation) 息息相關,經典的範例如發炎相關之細胞轉錄因子NF-B。NF-B調控許多致癌基因的表達與活化,包含癌化相關前發炎因子 (COX-2、IL-6)、蛋白質激酶 (EGFR、VEGFR)、細胞週期調控蛋白 (cyclin D1、survivin)、細胞凋亡調控蛋白 (Bcl-2、Bcl-XL)、細胞轉移調控蛋白 (MMP2、MMP9、uPA) 等,因此,許多學者致力於研究食物中的NF-B抑制劑,作為癌症化學預防之契機。目前已知食物中的NF-B抑制劑包括蔬果雜糧中的多酚類化合物,如apigenin、catechin、ellagic acid、emodin、genistein等。除了NF-B,COX-2也是另外一個抗發炎的防癌分子標的,如大腸癌癌化過程中,隨著細胞變異與惡性進展,COX-2的表達量也漸次增加。目前已知具有間苯二酚結構 (resorcin-type structure) 的化合物,如黃酮類化合物,包括quercetin、kaempferol、genistein、resveratrol、naringenin、tricin等,具有COX-2抑制的效果與癌症預防的功能。

2.基因/表觀基因調節
癌化過程中會傾向於活化致癌基因 (oncogenes) 的表達。在基因本身的變異部分,如表皮細胞生長因子接受器 (EGFR) 突變誘發肺癌的發生、費城染色體的形成導致慢性粒細胞性白血病、以及雌激素受體 (estrogen receptor, ER) 路徑活化造成乳癌之發生等。以上述ER與乳癌的發生為例說明,在癌症的化學預防部分,可以利用選擇性雌激素接受體調節劑 (selective estrogen receptor modulators; SERMs),如tamoxifen 來治療乳癌病人;而大豆異黃酮 (如genistein與daidzein) 因結構與雌激素類似,可占據人體內雌激素受體,同樣扮演著SERMs的角色,進而可阻斷ER的訊息傳遞來抑制乳癌的惡性進展。

此外,癌化過程中抑癌基因 (tumor suppressor) 的表達或功能性會受到抑制,這樣的改變與表觀遺傳學息息相關,如DNA的甲基化與組蛋白去乙醯化,會抑制抑癌基因,如p21與p27的活性,進而導致無法控制的細胞生長與存活。目前已有許多食物中的植物化學物質具有抑制DNA甲基化以及組蛋白去乙醯化而活化抑癌基因之功能,如薑黃素 (curcumin)、兒茶素 (EGCG)、咖啡酸 (caffeic acid)、與異硫氰酸鹽類化合物 (isothiocyanates) 等。

3.抑制細胞生長與促進細胞凋亡
在癌化過程中,若能控制癌前病變細胞與癌細胞的增生,或誘導細胞的凋亡,也是一個有用的化學預防策略。但由於許多的細胞毒性物質並沒有選擇性,因此在抑制變異細胞的生長過程中,同樣也會對增生中的正常細胞 (如免疫細胞) 產生作用,因此,在評估食品成分抑制細胞生長與促進細胞凋亡的功能性上,需要特別釐清化合物在生理可達的濃度下,可以抑制變異細胞,但正常細胞不受其影響。目前已知維生素E家族成員生育三烯醇 (tocotrienols)、多酚類化合物 (如薑黃素、兒茶素)、花青素 (anthocyanin) 有此項功能。

4.誘導細胞分化
惡性腫瘤是一種分化障礙的疾病,血癌便是典型的例子,由於分化不良,導致沒有功能性的前驅細胞不斷增殖,無法繼續分化成有功能性的血球細胞。如白血病細胞株HL-60來自一罹患急性前髓性白血病 (acute promyelocytic leukemia, APL) 病人的細胞,其可被誘導走向顆粒性球 (granulocyte) 或單核球/巨噬細胞(monocyte/macrophage) 路線分化。目前已知視黃酸 (retinoic acid),可誘導HL-60細胞分化成為顆粒性球;而維生素D3用可使HL-60細胞分化成為單核球。此外,大豆異黃酮genistein與紅酒多酚resveratrol 也被發現有誘導癌細胞分化的功能。

5.增加抗癌免疫力
T 細胞在身體免疫功能上扮演重要角色;它可分泌cytokines活化本身、B淋巴球、或巨噬細胞等免疫細胞,且cytotoxic T淋巴球能直接參與毒殺腫瘤細胞的作用。此外自然殺手細胞 (natural killer cell) 為個體對抗腫瘤的第一道防線,許多因素可以調節自然殺手細胞之活性,其中比較受人注意的有interferon (IFN) 和interleukin-2 (IL-2)。IFN被認為具有活化淋巴細胞、抑制癌細胞的增生及轉移,也具有免疫調節作用之能力;而IL-2是一種生理性的IFN-誘生劑,也是T細胞的生長因子,並能活化 cytotoxic T 淋巴球等免疫細胞而發揮抗癌效果。這些因子在環環相扣的相互調節之情況下,發揮了免疫抗癌的影響力。如-胡蘿蔔素 (-carotene) 能增加前癌病人之自然殺手細胞毒殺腫瘤細胞之能力,並能促進年老者體內輔助性T細胞之活化。此外,許多植物或菇蕈多醣體 (如-葡聚糖、靈芝多醣) 與植物化學物質 (如大豆異黃酮、黃連素) 能藉由調節細胞激素的分泌與活化抗癌相關的免疫細胞,而增強抗癌的免疫力。

6.阻斷血管新生
血管新生對癌的發展可謂舉足輕重,小於1到2立方毫米的腫瘤沒有任何血管牽連,其利用擴散帶來氧和養份,並送走代謝廢物。超過2立方毫米的關鍵數字,靠擴散讓氧和養份到達腫瘤中心的細胞就出現緩不濟急的問題,隨之腫瘤細胞缺氧而誘發腫瘤血管的新生 (angiogenesis)。新血管的成形是腫瘤惡性進展的重要過程,新生的血管有助於腫瘤細胞從增殖 (hyperplasia) 推向腫瘤成形 (neoplasia),並進一步造成腫瘤轉移 (metastasis)。蔬果中之黃酮類化合物 (如genistein與silymarin)、兒茶素 (EGCG)、維生素D等,被發現可抑制癌細胞的血管新生作用。

總結
綜而言之,食物中許多的植物化學物質,可藉由在多重步驟癌化過程中不同的調控機制,扮演阻斷劑或壓制劑的角色,而具有癌症化學預防功效 (圖二)。但需注意的是,相關資訊有些已經被充分證實、有些正在進行人體試驗、有些仍在實驗室的研究階段,仍須經嚴謹的研究驗證。

 


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