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談膀胱癌的治療原則

中國醫藥大學附設醫院泌尿部 楊啟瑞醫師

膀胱癌百分之九十五以上是泌尿上皮細胞癌,是一群生物行徑差異不同的腫瘤群組,某些病患得膀胱癌經過膀胱內視鏡治療後,雖然一再復發,在保守治療十幾廿年卻都仍然過得很好。也有些人一發現得到膀胱癌就己經惡化並轉移而致命。因此膀胱癌的治療可從簡單的保守治療至積極的器官切除甚至於需要全身性的化療。

膀胱癌的診斷主要靠影像學檢查,膀胱鏡檢查,切除及病理組織切片等。結果可將膀胱癌分為淺層或非肌肉侵犯性膀胱癌( superficial or non-muscle invasive bladder cancer),深層或肌肉侵犯性膀胱癌( Deep or muscle invasive bladder cancer)及轉移性膀胱癌( Metastatic bladder cancer)。膀胱癌治療前的分類主要依癌細胞的分化程度及侵犯的深度範圍以及有無轉移而定。因此在治療前的評估分期是選擇治療的根據。雖然CT或MRI可以看出骨盆腔之淋巴結有無轉移,但是到目前為止尚無一種影像檢查可以準確到可以單獨使用作為膀胱的臨床分期。

經尿道膀胱鏡切除膀胱腫瘤手術(TURBT):
膀胱癌的TURBT是臨床分期的主要依據,對淺層膀胱癌而言也是一種治療。病人在麻醉下泌尿科醫師以雙手式骨盆腔觸摸檢查(bimanual examination under anesthesia)方法來了解雙手間的膀胱與腫瘤的關係,接著在膀胱鏡下將腫瘤切除是一項重要的診斷分期。如果是淺層的膀胱癌,腫瘤可以經由此一內視鏡手術完全切除,但為了解分期及排除有無侵犯至黏膜下層或是膀胱肌肉層,泌尿科醫師亦必須在腫瘤的根部下切除膀胱肌肉層,肌肉層組織與刮除之腫瘤分別送病理檢查。但必須使病理醫師了解,各個標本代表之層次,進一步找到黏膜下層、淺層肌肉層、深層肌肉層有無癌細胞侵犯。如此可以較精確地區分成 Ta, T1,T2 or T3期。同時亦讓病理醫師報告出癌細胞的分化程度和有無淋巴管或血管內癌細胞,這些訊息可以提供與預後有關的重要因子。如果病理報告腫瘤僅在黏膜層(Ta或 T1s) 或只侵犯到粘膜下的固有膜層(T1期) 而肌肉層沒有癌細胞。則可歸類於淺層非肌肉侵犯性膀胱癌。但如果肌肉層的切片標本有癌細胞侵犯,則分期朝為T2期。如果深層肌肉層外的脂肪層有癌細胞或切除腫瘤後雙面指診下仍有摸到腫瘤,則歸類為T3期。.

淺層或非肌肉侵犯性膀胱癌的治療
當臨床分期預期為非肌肉侵犯性的膀胱癌時,上泌尿腎盂攝影檢查可以排除上泌尿道是否有腫瘤。在膀胱鏡下如果腫瘤型態為sessile 或 high grade 時,可以在進行TURBT 之前執行腹部CT影像檢查。淺層非肌肉侵犯性膀胱癌雖然可以用TURBT括除,但之後的追蹤仍然有復發甚至於進行惡化(progression) 的不確定風險。最近我們可以將預估未來進行惡化的機率將病人再分低(0 to 5 %),中(10 to 15%),和高(30 to 40 %)風險群。

一、低風險非肌肉侵犯性膀胱癌治療
低風險一般指分期Ta,low grade,單一腫瘤之膀胱癌(<3 cm)

大部分小的乳突狀的腫瘤在膀胱鏡下可以用電刀切除(TUR)及電燒灼的破壞(fulguration)治療。術後立即一次膀胱內化學藥物灌注治療即可。此類膀胱癌復發及惡化機率不高,手術之後 3個月, 9個月然後一年定期以膀胱鏡追蹤。

二、中度風險非肌肉侵犯性膀胱癌治療
如果是初次診斷,又是多發性Ta期或是體積大(>3 cm),low grade ,T1期的膀胱腫瘤,治療原則應該是以正式的經尿道膀胱鏡下刮除腫瘤(TURBT)而且將切下的腫瘤及其根部之膀胱壁切片分別送病理檢查,如此一方面確定其手術的完全切除,並可以排除有無深層侵犯的疑慮,在有經驗的泌尿科醫師的處理下切除,這種低分級(low grade)的乳突狀腫瘤有達90%以上的準確度。手術切除後的後續局部治療,是預防復發,復發的原因大多由於在手術中看不到的微小腫瘤所致。尤其是膀胱腫瘤數目較多的復發率亦較高,病人術後接受一次epirubicin 或mitomycin c 灌注治療的復發率從48.4% 降至36.7%有顯著的差別。並且在多發數目(multiple)與單一的膀胱癌灌注治療的效率亦有不同的差別(OR 0.61比 OR 0.44)。此類病人術後的標準治療是術後立即一次化學藥物灌注治療之後定期追蹤膀胱鏡及尿細胞學檢查。

三、高度風險非肌肉侵犯性膀胱癌治療
高分級(high grade)Ta,T1期膀胱泌尿上皮細胞癌或原位癌(Carcinoma in Situ),簡稱CIS 都屬高風險復發及惡化。對於高分級Ta期的治療,經尿道膀胱切除術後,給予一次化學藥物灌注治療,並且2 至 3週後再給予連續6週之每週的卡介苗(BCG)或mitomycin C的膀胱內灌注治療並建議能維持每三個月3次治療至1年以上。病人手術治療後必須每三個月一次尿細胞學檢查及膀胱內視鏡檢查連續二年,然後每四個月一次連續一年,之後每半年檢查一次。就膀胱癌局部手術治療後的追蹤而言,多發性的腫瘤的預後與復發率相關,但腫瘤之分化等級則與預後惡化進行(progression)至肌層侵犯相關。當CIS發現與Ta及T1期合併發生或單獨發生,到目前為止尚未有共識,以保守的膀胱內灌注治療或是積極地採取早期的膀胱切除較佳,當然早期切除膀胱的存活率甚佳,但是約50%的病人可能接受過度治療。因此傳統保守的以6次每週BCG的膀胱灌注治療廣為大家接受,約有72%獲得完全反應,對於未能獲得初期反應的病人再度接受第2個循環之6次BCG灌注治療仍然有40至60%獲得反應,因此這類病人維持治療仍可接受。如果BCG灌注治療兩次循環失敗,病人必須考慮早期膀胱切除。

T1期的治療:T1期膀胱癌的手術刮除治療後的復發率高達80%,因此手術後一劑的化學藥物灌注膀胱治療是必要的,T1期的病人除了高復發率之外,另一個威脅是腫瘤惡化機率3年內可高至35至45%。尤其是T1G3的病人。進一步治療的選擇是BCG的膀胱灌注治療。對於高分級T1的病人,在無BCG灌注下治療追蹤36至84個月的結果惡化機率平均是33%,在BCG灌注治療後追蹤22至78個月的結果惡化機率可降至12%。雖然如此的BCG的良好反應,但是否會減少病人的死亡率仍持續有爭論。對於臨床膀胱灌注治療的反應目前已被認定為進行惡化的指標,BCG灌注後的TURBT如果仍然有T1期的膀胱癌乃為高危險的警訊,病人必須被告知,保守局部治療如果失敗可能發生的後果。
 
肌肉侵犯性膀胱癌(muscle invasive bladder cancer ,MIBC)的治療
當臨床分期預期為肌肉侵犯 (muscle invasive. T2、T3 或T4期)的膀胱癌時,應做一般常規血液檢驗,生化檢查,上泌尿道攝影(靜脈尿路攝影或電腦斷層尿路攝影),腹部/骨盆腔電腦斷層或核磁共振檢查,胸部X光 (X光有懷疑轉移病灶需加做胸部電腦斷層),若是ALP 上升或有骨頭疼痛症狀另須做骨骼掃描。

膀胱根除手術 (術前可考慮給予 cisplatin-based neoadjuvant C/T)  是標準的治療選擇。手術包括膀胱及鄰近器官以及骨盆腔淋巴腺摘除。以男性而言包括攝護腺、精囊、膀胱。女性病人則包括子宮、卵巢、子宮頸以及陰道的前壁。膀胱根除手術一般以開放性為主,近年有多些使用腹腔鏡以機器手臂來執行的報告,結果尚未有定論,手術亦包括輸尿管迴腸尿路引流成迴腸人造可禁式膀胱,大多仍以開放性較可行。病人接受膀胱根除手術後仍然有復發或轉移的風險,5年存活率T2期約55 to 70 %;T3期約35 to 50 %,術後須觀察追蹤或加上輔肋性化學藥物治療,依術後病理分期的結果而定。

術前新輔助化學藥物治療(neoadjuvant chemotherapy):
由於膀胱尿路上皮癌對於cisplatin為主的化學藥物治療有不錯的反應率( 60 to 70%),如能在術前給予化療使腫瘤縮小再手術以期增加存活率,但如果不幸化療沒效果卻有可能延遲手術。因此建議兩次循環後必需再行TURBT評估,不過在隨機分配的新輔助治療的成果已證實可增加存活率,目前己列入治療指引。

術後輔助化學藥物治療( Adjuvant chemotherapy):
對於膀胱根除手術後是否需接受化學藥物治療以增加存活率?由於目前尚無隨機分配的第三期的研究成果得以證實,但一般相信對於手術後高風險如pT3b, pT4期或淋巴結轉移的病人一定有一些正面的意義。

轉移性膀胱癌( Metastatic bladder cancer)的治療
MVAC化學藥物治療已經在1985年開始使用於轉移性膀胱癌有60 to 70 %反應率,由於副作用大,慢慢被GC(gemcitabine + cisplatin) 所取代,但GC有接近於MVAC的效果。對於腎功能不全的病人可考慮 carboplatin or palcitoxol,但carboplatin的效果並不等於cisplatin,不能完全以carboplatin取代cisplatin,對於一線化療失敗者,仍有部分病人對於Gemza + Palcitaxol 有反應,但到目前為止,尚無標準可靠的第二線化學藥物治療。淋巴結或肺部轉移的病人比較有機會被切除而達到治癒,尤其是在化療後接續手術切除殘餘轉移腫瘤,有比較好的存活率以及治癒的可能性。不過最近發現抗PD1的藥物(免疫療法的一種)對尿路上皮細胞癌有正面的效果,目前仍在臨床試驗研究中。

最後總結 膀胱癌治療前必需經膀胱內視鏡手術切除,肌肉層括除、切片病理確定分級及分期,加上必要的影像檢查,然後歸類於淺層或非肌肉侵犯性、肌肉侵犯性膀胱癌


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