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攝護腺癌荷爾蒙治療之現況與未來趨勢

三軍總醫院 國防醫學院外科部 泌尿外科查岱龍主任

前言:
攝護腺癌是男性最常見的泌尿道惡性腫瘤。在台灣,衛生福利部國民健康署的統計資料顯示,2012年有4735例的攝護腺癌被診斷出來,且有超過1100位病人罹癌後死亡,攝護腺癌於男性十大癌症中占發生率的第五位、死亡率的第七位,而且診斷後接受荷爾蒙治療的比率高達59.87%。更值得注意的是,台灣地區和歐美地區之國情、醫療特性不同: 在歐美地區攝護腺癌發現時的病人族群大多數屬於早期攝護腺癌,然而在台灣,有超過半數病人被診斷時已經有淋巴結或遠端轉移,屬於不可治癒的狀態,因此,無法接受例如根除性攝護腺切除手術等方法來治癒癌症,而改以荷爾蒙治療來控制疾病的發展為主。

攝護腺癌與男性荷爾蒙(androgen):
荷爾蒙治療應用於攝護腺癌治療的歷史,來自1940年代開始Huggins等人的系列研究,他們發現轉移性攝護腺癌的患者接受手術去勢治療(睪丸切除手術)後有些病人可以得到大幅改善,原因是攝護腺癌的上皮乃接受男性素的刺激才得以大量生長,如果將血中的男性素降低,便可以達到控制癌病的進展。經過多年來的後續研究,如今更進一步了解,攝護腺癌在接受荷爾蒙治療前(hormone-naive),除了小細胞分化的少數類型外,其餘絕大多數是屬於荷爾蒙敏感性的,對男性荷爾蒙去除治療(androgen-deprivation therapy,以下簡稱ADT)治療初期有不同程度的反應,效果取決於細胞分化程度以及轉移位置等因素。

了解人體中男性荷爾蒙的來源與代謝,是使用荷爾蒙治療以控制攝護腺癌的基礎知識。男性荷爾蒙大約在1930年代被發現,人體血中循環的男性素有90-95%生產源於睪丸Leydig 細胞,另外的5-10%來自腎上腺皮質層的Zona reticularis。男性荷爾蒙包括了許多種類,其中最主要的是睪固酮(Testosterone),除了睪固酮之外,還有例如睪固酮的前驅物質 androstenedione、dehydroepiandrosterone(DHEA)、和睪固酮經過5-alpha reductase作用後產生的活性代謝物dihydrotestosterone(DHT)等等,這些物質共同的原料是膽固醇。膽固醇經過層層酵素的作用,先產生pregnenolone,再產生其他下游的各種男性素,這個代謝網絡並包含了產生皮質醇、 礦物性皮質醇、女性荷爾蒙等產物,參與的酵素包括了17a-hydroxylase、21-hydroxylase、 17,20-lyase 等。

血中testosterone 濃度的調控則主要來自於「下視丘(GnRH)-腦下垂體(LH)-性腺(testosterone) 」這道軸線來進行回饋性控制,利用睪丸切除手術或數年後發明的GnRH-agonist/antagonist藥物達到去勢的目的,都是基於此一原理加以應用在病人身上得到療效。

雖然大多數的轉移性攝護腺癌初期對荷爾蒙(去勢)療法有反應,然而,在治療一段時間後(一般是一年半至兩年之間),腫瘤的型態將逐漸轉變,而對去勢療法不再有反應的狀態,此時稱為荷爾蒙去勢有抗性之攝護腺癌castration-resistant prostate cancer (CRPC),CRPC臨床上詳細的定義此處不再贅述,病人一旦進入CRPC階段,且合併遠端轉移(mCRPC),存活時間即大幅縮短至只剩大約一年半的時間。

由於基礎研究對CRPC的進一步了解,發展出新一代的荷爾蒙治療用藥。男性荷爾蒙對攝護腺癌的影響,起始於此荷爾蒙針對其接受器(androgen receptor, 簡稱為AR)結合並將AR活化,一旦AR被活化,下游的癌症生長機轉就開啟一系列的活性。重要的是,在CRPC的病人中,癌細胞不再需要倚靠血清中大量的睪固酮來幫助其生長,而轉變成只需「微量」或者「根本不需要」血中有循環的睪固酮,就可以啟動癌細胞AR的活性來讓攝護腺癌細胞進行增生。研究發現,CRPC的病人,即使血中的睪固酮濃度相當低,癌細胞內的testosterone/DHT濃度都仍然偏高,而且癌細胞的AR可以由endocrine或 paracrine 刺激模式,轉變成autocrine 方式自我供應生長所需的男性素,且mCRPC腫瘤中具有可以把睪固酮前驅物轉變成睪固酮所需的酶,例如HSD3B1和CYP17A1都比正常組織高,新一代藥物Abiraterone acetate就是CYP17A1的抑制劑。其他可能的抗性發生機轉還包括AR 各種原因產生變異等因素。

荷爾蒙治療的應用範圍:
ADT目前的應用範圍很廣,從局部擴散性疾病(locally advanced disease)到轉移性疾病都已經在臨床上被應用。
1. 治療非轉移病人:
  a. ADT 做為單一治療目前認為不適合,不是被認可的標準治療方法。
  b. 在高風險病人 (註: cT2c, Gleason score 8-10, PSA >20 ng/ml ),若是接受放射線治療之傳統劑量(<72 Gy),則應合併ADT進行治療,可以延緩疾病之進程,延長存活率。
  c. 接受根除性攝護腺切除手術治療的病人、或接受放射治療後biochemical relapse病人,使用ADT的角色仍有爭議。主要因為目前仍缺乏大型前瞻隨機性的臨床試驗結果來證實其可以增加病人的存活時間。
2. 治療轉移性病人:
盡早使用ADT 治療轉移性攝護腺癌的病人是目前最沒有爭議的標準療法,除非切片結果是屬於small cell細胞型態,該種細胞型態建議直接接受化學治療(Cisplatin/Carboplatin/Docetaxel-based)。於low volume disease族群的病人,ADT第一線使用常可成功控制疾病,於high volume disease (臟器轉移或有4處以上骨轉移),早期ADT併用Docetaxel化學治療可能更可以增加病人存活時間。
攝護腺癌荷爾蒙治療的常用方法:

台灣地區常見的荷爾蒙治療方法綜整如下 (表一)。
另分述兩個臨床上可供使用的新一代抗男性荷爾蒙藥物:
(一)、Abiraterone acetate (商品名:澤珂錠Zytiga):
Abiraterone acetate 是口服男性素生合成抑制劑,以不可逆的阻斷 CYP17 基因產物(17, 20 –lyase 和 17-alpha-hydroxylase),而抑制腎上腺、睪丸和腫瘤內男性素的合成,其抑制能力是 ketoconazole 的10倍。美國 FDA 於2011年核准 abiraterone acetate 用來治療使用紫杉醇化學治療失敗的 mCRPC 病人。此藥物臨床試驗使用範圍已經包括化療前、化療後的mCRPC。第一個第三期臨床試驗隨機分配1195位先前曾使用 docetaxel 化學治療的 mCRPC 病人,口服 abiraterone 1000 mg 一天一次(797人),比較口服安慰劑 (398人);兩組都併用口服 prednisone 10 mg,平均治療追蹤將近20個月,結果顯示,abiraterone組顯著延長整體存活期(15.8個月 vs 11.2個月
),該組90%病人有骨轉移,其中41%病人骨痛有較快速且顯著的改善,且發生骨病變後併發症的時間有延緩。另外一個第三期臨床試驗,隨機分配1088位尚未接受化學治療的mCRPC病人,追蹤49個月以後,發現abiraterone組比安慰劑組的整體存活期為34.7 相較於30.3個月,其中一個因素是44%安慰組病人後來轉而接受abiraterone治療,然而影像上的progression-free survival以接受abiraterone組明顯有優勢(16.5 vs.8.2 個月)。副作用方面,因為abiraterone的作用機制為抑制CYP 17,如前所述,會同時影響腎上腺皮質醇的合成,而使ACTH分泌上升除了常見的副作用疲倦 (44%)之外,abiraterone 有明顯較高比例引起體液滯留、水腫、低血鉀、高血壓等副作用,因此,使用abiraterone病人應合併使用Prednisone每天10 mg, 並監測血中電解質。此外還要小心缺血性心臟病、心肌梗塞、心衰竭、心律不整和肝功能異常等藥物副作用。
(二)、Enzalutamide (商品名: Xtandi)
Enzalutamide (MDV3100) 是口服男性激素接受體(AR)抑制劑,抑制AR的nuclear translocation過程,美國 FDA 於2012年核准 enzalutamide 用於治療先前曾使用過docetaxel 但無效的 mCRPC 病人。。第三期臨床試驗(AFFIRM, 收錄1199位病人)結果顯示,針對先前接受過 docetaxel治療的 mCRPC 病人(超過一半病人接受過多種荷爾蒙治療與化療方式),enzalutamide 可顯著延長整體存活期達4.8個月 (18.4個月vs 13.6個月,p < 0.001)。超過半數病人可以獲得PSA下降超過50%的反應。此藥物病人耐受度較佳,常見副作用有疲勞、腹瀉、熱潮紅、肌肉疼痛和頭痛等。另外比較特殊的是,治療組有7人癲癇發作。另一個第三期臨床試驗(PREVAIL,收錄1717位病人),針對先前未施打化療藥物的mCRPC病人,平均治療追蹤22個月後發現,治療組與對照組相比,整體存活期為32.4 比30.2個月,且有明顯在生活品質上的助益。使用Enzalutamide治療時不一定要同時使用類固醇。

結語與未來展望:
轉移性攝護腺癌和mCRPC近年來在臨床治療已經有重大的突破進展。一方面是新一代化療藥物與早期化療介入的新趨勢,另一方面則在荷爾蒙治療的藥物上有更新一代的強效藥物可以選用。如何將這些新的治療方式找到最佳使用組合,達到有效大幅增加病人的存活率,將是未來發展的一大亮點。

種類 機轉 台灣常用藥物 使用時機 優點 缺點
雙側睪丸切除術 阻斷睪丸製造男性荷爾蒙(手術去勢)   最原始的第一線ADT方法,可為第一線治療 快速且持續之抑制血清睪固酮濃度;為一次性治療 化學去勢藥物問世後,病人接受此方法意願較低。可能影響自我形象
GnRH-agonist 競爭性抑制劑:和腦下垂體的GnRH 接受器結合,經由負回饋機制抑制下視丘分泌 Leuprolide, Goserelin, Triptorelin 第一線ADT 不需切除睪丸,病人接受度高 初期一週反而會使睪固酮升高,可能使骨轉移之疼痛加劇。達到去勢效果需四週左右。需反覆定期給藥。
GnRH- antagonist 直接型抑制劑:和腦下垂體的GnRH 接受器結合 Degarelix 第一線ADT 效果迅速(96%病人3天內達到效果),不會有GnRH agonist的flare phenomenon 需反覆給藥; 注射部位局部反應比率較高
Anti-androgen 和週邊組織的androgen receptor結合,為競爭型抑制劑 Flutamide, Bicalutamide,
Cyproterone acetate
第一線ADT; 多與本表上述三類之一併用(CAB); 高劑量Bicalutamide僅用於二線治療 增加ADT的阻斷效能,可能增加存活率 長期合併GnRH藥物使用,總體存活率增加之效果尚待查驗
女性荷爾蒙 抑制下視丘GnRH的產生 Diethylstil-bestrol 第二線用藥 1/mg 對某些病人有效 高劑量每天5 mg時,增加心血管死亡率
Ketoconazole 抑制腎上腺的男性素生成 Ketoconazole 第二線用藥 24小時即快速下降睪固酮濃度 治療劑量下副作用大,與其他藥物之交互作用
新一代抗荷爾蒙藥物 抑制CYP 17 (腎臟腺、睪丸、攝護腺) Abiraterone 第二線用藥。
化療前或後給予有效延長mCRPC病人存活時間4個月以上 電解質、心臟等併發症。
新一代抗荷爾蒙藥物 Androgen receptor抑制劑 Enzalutamide
(MDV3100)
第二線用藥。
化療前或後給予
有效延長mCRPC病人存活時間4個月以上 台灣尚未上市
縮寫: Gonadotropin releasing hormone, GnRH; Androgen-deprivation therapy, ADT; Combined androgen blockade, CAB

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