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癌症病患常見的免疫與風濕的問題

臺北榮民總醫院 過敏免疫風濕科 陳明翰醫師

免疫系統是生物對抗外來病源的重要機轉,若免疫系統出了差錯,就有可能發生各種自體免疫疾病,也就是俗稱的風濕病。一般認為自體免疫疾病患者得到癌症的風險比一般人高。這可能是因為自體免疫疾病的病人有著慢性發炎的體質,長期發炎會導致癌症。另有一種說法是長期使用免疫調節劑,影響了病人對抗腫瘤細胞生長的能力,但在瑞典的研究中,發現只有azathioprine會增加淋巴瘤的機會,使用類固醇還可以減少其發生,這印證了抗發炎可以減少癌症的說法。

我們先來看看皮肌炎(dermatomyositis)以及系統性硬皮症(systemic sclerosis),因為這兩個疾病和癌症最相關。相對於同年齡同性別的正常人族群,皮肌炎得到癌症的對風險為3.0到7.7,硬皮症得到癌症的相對風險也有1.4到3.2,且與多種腫瘤相關,包含肺癌,卵巢癌,胃癌,大腸直腸癌,非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma),食道癌及口腔咽喉癌等等。其他和癌症相關的風濕病有類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)以及原發性修格蘭氏症候群(primary sjögren’s syndrome)(原發性乾燥症),這些族群得到血液系統的癌症的機率也比正常人高,特別是非何杰金氏(non-Hodgkin’s)淋巴瘤。一個針對87萬人追蹤近10年的大型的研究顯示,有高達5%的原發性修格蘭氏症候群者會得到非何杰金氏淋巴瘤,遠比2%的類風濕性關節炎以及4.4%的紅斑性狼瘡症患者還高。值得注意的是,有報告顯示類風濕性關節炎的疾病活性越高,得到淋巴瘤的機率也越高,但積極治療是否可以減少癌症機率呢?這個問題目前還未有共識。紅斑性狼瘡症比同年齡,同性別的族群大約多了30%的得癌症的機會,主要是何杰金氏或非何杰金氏淋巴瘤、肺癌以及乳癌。

我們已經知道自體免疫疾病患者得到癌症的風險比一般人高,但癌症本身是否也會增加得到自體免疫疾病的機會呢?許多專家持著肯定的態度。免疫系統其實是可以殺死腫瘤細胞的,癌化的細胞要在人體內要逃過免疫系統的追殺,就必須抑制免疫反應,癌細胞會分泌多種調控因子,如interleukin-10, transforming growth factor- β和vascular endothelial growth factor ( VEGF),來誘發未成熟的骨髓細胞,進而促使未成熟的樹突細胞產生,最終抑制T細胞的活化,產生免疫抑制的效果,如此,逃過免疫清除的癌細胞不斷增生。偶然間,部分癌細胞突變出自體抗原,因為癌細胞難以被有效地清除,造成自體抗原的堆積與長時間暴露,使得病人免疫系統產生自體抗體的機率大增,這些新產生的自體抗體會開始攻擊病人正常的組織,引發自體免疫反應。在系統性硬化症合併癌症的病人,就發現癌症本身可以透過抗原突變而導致自體免疫疾病的發生。

再深入一點看,身體產生抗腫瘤的抗體其實大多不會造成正常組織的損傷。但少部分會攻擊特定的組織,造成腫瘤伴隨自體免疫症候群。如腫瘤伴隨性天皰瘡,腫瘤伴隨性神經變性,藍伯 - 伊頓肌無力症(Lambert-Eaton syndrome:一種與神經傳導相關的自體免疫疾病,最開始有軀幹及近端肌肉無力的症狀。最常見的是合併肺癌,尤其是小細胞型的肺癌)。此外,在治療癌症時,自體免疫的活化常常是預後較為良好的預測因子,暗示著病人本身的免疫系統可能參與了抗腫瘤的行列。研究指出有腫瘤伴隨自體免疫症候群的患者的腫瘤比沒有腫瘤伴隨自體免疫症候群的還要小,猜測是因為較強的免疫反應抑制了腫瘤的生長。但這也表示癌症所造成的症狀變得不明顯,延遲癌症的診斷。

風濕科醫師要小心為皮肌炎患者做癌症的篩檢。皮肌炎的發生多在癌症診斷之後,研究指出皮肌炎的症狀大多集中在診斷癌症後兩年之內,同時顯示若是病人先有皮肌炎症狀,在一年內診斷出癌症的機率最高,一年後被發現腫瘤的機率就節節下降了。若皮肌炎患者血中沒有測到此病專有的抗體 (myositis-specific 或 myositis-associated antibodies),就要更謹慎地安排這些病人做癌症檢查,因為他們得到癌症的機率比抗體陽性的病人還高。另外,若皮肌炎發生在老人,而且疾病來得又快又嚴重,合併癌症的機率也比較高。抗Transcription intermediary factor 1γ以及NXP-2的抗體是個有用的工具,它們有助於臨床醫師評估皮肌炎病人得到癌症的風險,因為它們存在於超過80%的合併癌症的發炎性皮肌炎病人身上。

硬皮病的病人身上有三種比較常見的自體抗體,包括anti-centromere, anti-topoisomerase I,以及anti–RNA polymerase III (anti–RNAP III)抗體。病人血中若測得有anti-RNAP III抗體,則較易有急進性、瀰漫性的皮膚病變、硬皮病腎危象、心臟疾病,以及胃竇血管擴張。英國的大型研究指出anti-RNAP III抗體可以用來預測出與癌症相關的硬皮病,也就是說,硬皮病患者若是anti-RNAP III抗體陽性,他們得到或併有癌症的機率就會增加。硬皮病和癌症發生的前後時間點的關係至今並沒有定論,但anti-RNAP III抗體陽性的硬皮病患者在短期內被診斷癌症的比例比其他抗體陽性的病人還要高。看看實際數字,澳洲的研究發現他們的硬皮病患者中,那些anti-RNAP III抗體陽性的病人在5年內確診惡性腫瘤的機率為anti-RNAP III抗體陰性的4.2倍。  

因為許多自體免疫疾病與癌症發生的時間相當接近,孰是因孰是果恐難區分,只能依靠病人,風濕科和腫瘤科醫師提高警覺。病人若有近端肌肉無力,如走路無礙但爬樓梯大腿無力,可以寫字但上臂舉不過頭,皮膚的表現上,眼瞼會有水腫及紫紅斑,在指節﹑手肘及膝蓋的伸側面有紅疹脫屑,則要懷疑合併有皮肌炎。硬皮症的初期表現為手指腫脹,也可累及前臂,但下肢較少,若沒有接受適當治療,皮膚會逐漸變硬、增厚,最後硬化。稍有懷疑,都應找尋風濕科醫師協助診斷。

同時專家發現治療癌症也可以緩解皮肌炎或硬皮病的症狀,暗示著同一種治病機轉可能涉及兩種不同的疾病-癌症與自體免疫疾病。若是不幸合併兩種疾病,若無自體免疫疾病相關的致命狀況,應以治療癌症為優先。若真的需要同時治療自體免疫疾病,則需要由風濕免疫科醫師調整處方,因為這些自體免疫疾病的治療通常需要免疫抑制藥物,都有著影響癌症治療的可能。所以風濕免疫科醫師要非常小心地依照病人的臨床症狀以及癌症治療的情形來選擇藥物並調整劑量。這些都需要腫瘤科以及風濕科醫師充分溝通與合作,才能讓這個族群的患者得到最好的照顧。


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