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單側乳房有多顆惡性腫瘤〈多發性乳癌〉的治療考量

高雄市立大同醫院 癌症中心陳芳銘 主任

早在1920年Cheatle便描述在乳癌中第二個病灶的存在。在1957年Qualheim和Gall等學者進一步將發生在單個象限多個乳管的多發性乳癌稱之為多灶性 (multifocal)乳癌,發生在兩個或更多個象限的多發性乳癌稱之為多中心性(multicentric)乳癌。近年來,隨著乳房影像檢查工具的進步,越來越多的多灶性(multifocal)和多中心性(multicentric)乳癌被診斷出來。但由於定義、診斷方法和病理採樣的差異性,研究報導多發性乳癌的發生率從9至75%。雖然多灶性 (multifocal)乳癌和多中心性(multicentric)乳癌臨床上常見,但這些多發性乳癌的臨床特性,生物特徵,和這些個別腫瘤病灶彼此之間的關係仍然不清楚,也因此這類乳癌的診斷與治療仍然存在爭議,了解這類乳癌的特徵以及治療是一個越來越重要的課題。

如上述多灶性(multifocal)乳癌和多中心性(multicentric)乳癌的定義顯示,多灶性(multifocal)乳癌源於單一原發腫瘤病灶在乳房內的散播,而多中心性(multicentric)乳癌代表多個原發腫瘤病灶同時發生。然而,最近的分子和細胞遺傳學的研究顯示,前述的兩種乳癌發生機轉其實是有重疊的,並且不能單獨基於組織形態學或乳房象限分佈來做區別。Dawson的研究顯示多個腫瘤病灶在同一乳房可能來自於相同或不同的母株癌細胞系(clonality),與腫瘤病灶間的彼此的距離無關。特謝拉等研究顯示同側的乳癌腫瘤病灶通常來自於相同的母株癌細胞系(clonality),而雙側乳癌則來自於不同的母株癌細胞系(clonality)。然而Eeles等人的研究發現,有25%的多中心性(multicentric)乳癌的來源為多母株癌細胞系(polyclonality)。這些研究也證明在多灶性(multifocal)乳癌和多中心性(multicentric)乳癌間,各個腫瘤病灶間可能會表現出母株癌細胞系來源和癌化行為的異質性。

隨著越來越多的乳癌分子分型和標靶治療,過去有些研究著眼於多灶性(multifocal)乳癌和多中心性(multicentric)乳癌中,各處腫瘤病灶間的免疫化學組織表現的異質性。這些研究的目的是希望能清楚了解在各處腫瘤病灶之間的組織學和表現型差異,並進而明暸這些差異的臨床意義。米德爾頓和Choi等人的研究發現,在同一乳房中同時發現的腫瘤病灶通常都是相同的。同樣的,Buggi等人研究113例多發性浸潤性癌(多灶性(multifocal)乳癌和多中心性(multicentric)乳癌),所有腫瘤病灶都具有類似的組織特徵,但是在不同腫瘤病灶之間的免疫化學組織表現的異質性分別為動情激素受體ER4.4%,黃體激素受體PR 15.9%,HER2 9.7%,Ki-6715%以及組織分級18.6%。有12.4%的病人並因此而改變輔助治療。同樣PEKAR等回顧分析了110位多灶性(multifocal)乳癌發現各處腫瘤病灶之間的腫瘤(大小,類型、分級)異質性為14.6%和表現型(分子類型)異質性為12.7%。分子表現型有差異的通常是腫瘤形態相同的而且疾病死亡的風險更大(p值= 0.034)。

在現代化影像的時代,隨著乳房攝影篩檢檢查的推廣,臨床上普遍的使用乳房超音波檢查,以及術前乳房核磁共振(MRI)的利用率增加,許多乳癌婦女在手術前被診斷出更多的腫瘤病灶。這種術前診斷出同側多發性乳癌的增加趨勢很可能促使乳房全切除的比率上升。由於早期病患數較少的一些回溯性研究顯示同側多發性乳癌接受乳房保留手術的局部復發率高得無法接受,許多外科醫師仍建議患者接受乳房全切除術。

但最近一些較大型的回溯性研究顯示,同側多發性乳癌的病人接受乳房保留手術後,局部復發率並不會較高。其中一個最大規模的研究,Gentilini等人回溯性分析在1997和2002之間,476例同側多發性乳癌接受乳房保留手術的病人。儘管這些病人相對較為晚期(所有患者中55%為淋巴結陽性),5年的局部復發率為5.1%,與單病灶乳癌病人類似。因此作者的結論是乳房保留手術是女性同側多發性乳癌一個合理的治療選擇。最近Ataseven等學者的研究進一步支持同側多發性乳癌的病人接受乳房保留手術,他們分析多灶性 (multifocal)或多中心( multicentric,)的多發性乳癌病人在作完新輔助化學治療後,所接受的手術治療。研究對象來自於幾個新輔助化學治療臨床合作試驗的開刀或局部晚期的乳癌病人,針對局部無復發存活率(LRFS),無病存活(DFS)和整體存活期(OS)進行研究。在6134病人中累計有13.4%為多灶性 (multifocal)和9.5%為多中心( multicentric)乳癌。研究的結論顯示,當手術檢體切緣陰性或新輔助化學治療後達到病理完全緩解時,單灶性與多發性乳癌在局部無復發存活率(local recurrence free survival, LRFS)兩者間並無統計學上的差異。但值得注意的是,此研究結果也證明相較於單灶性與多灶性(multifocal, MF)乳癌,多中心( multicentric, MC)乳癌在整體存活期(OS)上顯著較低。Lynch等的研究發現,無論是多灶性(multifocal, MF)乳癌或多中心( multicentric, MC)乳癌相較於單病灶乳癌年紀均較輕且較晚期。所有多中心( multicentric, MC)乳癌在Lynch等的研究中接受了乳房切除術; 另外有256例患者為多灶性(multifocal, MF)乳癌,其中38%接受乳房保留手術,儘管相較於單灶性乳癌這些多灶性(multifocal, MF)乳癌更具侵略性,但局部復發率並沒有因此較高。

相較於過去多發性乳癌接受保留手術後高的驚人的局部復發率,這些最近的的臨床研究卻有不同結果的主要原因來自於下列幾點:現代臨床結果受益於準確的手術檢體邊緣分析,常規標靶治療,和全身性藥物治療使用的增加。而各種影像檢查的敏感度提高也有助於發現較不會有淋巴結轉移的小病灶。早期發現降低乳癌的死亡率,而且也降低接受保留手術後的局部復發率。

多發性乳癌婦女接受乳房保留手術後局部復發率的進步,可能一部分來自於對這些多發性乳癌特性的瞭解和全身性治療的進步,多個大型臨床試驗已經說明了適當的全身性治療有助於乳癌術後局部復發率的控制。最近的資料也顯示,分子分期分析除了可以預測全身性轉移風險,也可以預測局部復發風險。近年來乳癌的全身性治療已從過去根據組織型態分期,進步到以腫瘤生物學特性來做為個人化治療的選擇,這同時也可以解釋多發性乳癌婦女接受乳房保留手術後治療結果的進步,並非來自於各種影像學檢查或組織型態。

多發性乳癌的手術治療選擇仍然有許多爭議,雖然最近的證據支持可以選擇適當的病人接受乳房保留手術,我們還需要更多前瞻性研究數據的支持。臨床試驗Z11102為ㄧ評估多發性乳癌接受乳房保留手術可行性的前瞻性研究。這個無對照組的臨床研究目的為評估多發性乳癌接受乳房保留手術後的局部復發率和婦女對於術後乳房外觀的滿意度,研究結果將會讓我們更了解最適合這些多發性乳癌病人手術方案的選擇。為提供多發性乳癌治療更好的預後,了解這些多發性腫瘤之間潛在的異質性是必要的。由於我們對腫瘤生物學理解的提高和標靶治療方法的不斷發展,需要廣泛乳房切除的手術將繼續減少,更多有意願的婦女將可以安全的接受乳房保留手術。


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