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更有效的乳癌輔助性化學治療-劑量密集性化學治療簡介

三軍總醫院 血液腫瘤科 戴明燊醫師

乳癌病人在手術切除乾淨之後,有一定比例的人會有復發的情形。其復發或轉移的危險性和多種因素有關:如年紀、癌細胞分化、淋巴結轉移、賀爾蒙受體陰性、三陰型、或是Her2陽性。期別越高,復發率越高。復發後,大多數病人就無法治癒。因此,手術後接受化學治療,可以有效地減少復發的危險性。一旦復發率減少,相對來說,就能提高治癒的機會。所以,乳癌手術後輔助化學治療,是整個乳癌治療中非常重要的一環。  

事實上,因化療藥劑的多種選擇與進步,過去十年間已對乳癌的存活有很重要的影響,早期乳癌手術後的輔助化學治療已知藉由小紅莓可減少20 % 的風險,藉由紫杉醇又可再減少15 %,眾所皆知的化療副作用之一是骨髓功能的抑制,特別是壽命較短的白血球在化療後,可能降得很低。因此,若一旦病菌感染,會因為白血球低下而病情特別嚴重。骨髓造血功能一般在化療的第三週開始恢復。所以,多數化療的療程是每三週一次。早期乳癌手術後的化學或放射線治療,是基於可能體內仍有殘餘微量癌細胞的假設,希望藉由化療將其徹底殲滅。

一個目前在歐美國家很常用的初期乳癌術後化療模式,是劑量密集化療(dose dense chemotherapy),即是以相同的化療藥劑處方劑量,由原本三週縮短為二週注射一次。這樣的療程起因於:癌細胞的增長動力學(cell kinetics)是不會配合骨髓細胞的生長輪迴的,從實驗室裡觀察癌細胞的生長速率、對化學藥物的反應,科學家們歸納出一些重要的理論,Larry Norton醫師提出化療後腫瘤的生長速率可能變得更快,這是根據有名的 Gompertzian Law of Mortality。Benjamin Gompertz 是一個十八世紀的數學家。他以數學推理提出人口的成長速率起初是指數增長(exponential),然後漸趨緩慢。

R Simon 和 L Norton認為腫瘤的成長也符合non-exponential Gompertzian kinetics。

因此,在手術切除後,因癌細胞快速變少(類似人口成長初期),反而生長速度加快,這些理論就是劑量密集化療療程設計的構想基礎,手術後如有殘存的癌細胞,其生長速度會加快,使用劑量密集化療將會增加細胞毒殺的有效性。

在這個理論基礎下,增加化療劑量密集度,才能在手術切除後有效控制殘存腫瘤;一旦腫瘤復發機會愈大,基因突變的機會愈高,故及早使用劑量密集式化療的治療方式,也可預防癌細胞產生抗藥性。臨床的試驗結果,證實此方法比一般療程有效,同時並沒有增加副作用。

早期一個由Citron等人所主導之大型臨床試驗CALGB 9741於2003年發表證實劑量密集式小紅莓化療接著使用紫杉醇,能顯著延長無病存活期(disease-free survival)及整體存活率(Overall survival)。在2010年,一項整合十個臨床試驗之綜合分析也指出劑量密集式化療較傳統式化療帶來更高之整體存活率,尤其是在賀爾蒙受體陰性的乳癌病患。最近義大利Del Mastro 等人的試驗結果顯示在淋巴結轉移之早期乳癌病患,不管是賀爾蒙受體陰性或是陽性,以劑量密集式化療(小紅莓)顯著延長無病存活期,即使加上化療藥物5-Fluorouracil也沒有額外的助益。

有鑒於近年仍有多個劑量密集式化療相關試驗結果,義大利Petrelli等人於今年四月發表一個綜合回溯分析的結果(綜合CALGB9741,NSABP B-38, Hellenic HE 10/00,義大利GIM studies,及德國German AGO trial等重要大型試驗),在綜合了八個已發表之臨床試驗,平均追蹤近七~十年. 共約17,889 個病人,無病存活期及整體存活率,劑量密集式化療仍然較傳統式化療好,尤其是賀爾蒙受體陰性病人尤佳。這些臨床試驗多數病患為淋巴結轉移陽性,結果顯示劑量密集式化療顯著減少了14 %死亡風險及減少16 %復發風險,由此綜合可見高風險性早期乳癌,如淋巴結轉移、賀爾蒙受體陰性、三陰型、或是Her2陽性,都可考慮劑量密集式輔助化療,在德國BRENDA Study Group於2014年所發表超過三千位病患之回溯綜合分析,劑量密集式化療對於超過十個淋巴結轉移或腫瘤分化不良(Grade III)也確實能顯著改善存活率及降低死亡復發風險。

劑量密集式化療完成率與一般療程無異,也就是說,它並不會比一般療程辛苦,病人的接受性(tolerance)與一般化療療程無異。更令人意外的是劑量密集化療並沒有明顯增加副作用,反而因為白血球生長激素G-CSF的使用,白血球過低的情形反而較為少見(33% vs 6%),在上述之綜合分析也顯示劑量密集式化療並未有較高之第三至四級白血球過低,但是確實有顯著較高的口腔黏膜炎,貧血及血小板低下情形。而噁心,嘔吐,腹瀉發生比率相似,血癌或骨髓增生不良的機率也並沒有因為使用G-CSF而上升。

CALGB 9741的結果在2003年發表於 Journal of Clinical Oncology。腫瘤醫學界普遍認同,使得劑量密集式化療 AC(小紅莓+癌得星)-->T(紫杉醇)成為美國對於高風險性賀爾蒙受體陰性或Her2陽性乳癌病人最常使用的預防性化學治療。同時,Dr. Larry Norton對腫瘤細胞生長動力學與 Gompertzian kinetics 是相彷的看法也獲得肯定,也因此Larry Norton醫師在隔年(2004年)獲頒 David A. Karnofsky Award,這是美國癌症醫學會American Society of Clinical Oncology (ASCO)的最高榮譽,凸顯學術性理論應用於臨床治療獲得了證實並造福病患。

劑量密集式化療對病人的生活品質有何影響呢?病人在較短的時間內完成治療(密集式16週相對於傳統24週,早兩個月做完化療),在噁心或腸胃道副作用都相似的情況下,病人當然能盡快結束化療並接受後續的放射線治療(因乳房部份切除,或乳房全切,但是因為原腫瘤較大,及腋下較多淋巴結轉移)及荷爾蒙治療(荷爾蒙受體陽性的病人)。然而病人通常在化療後的第三週,噁心及疲倦的感覺才大致消失,密集式的每兩週一次的化療易讓她們覺得疲累沒有喘息的機會,唯預防性白血球生長激素G-CSF的使用,得以較少發生感染的情況,病人選擇劑量密集式化療,也是因為希望盡快的結束乳癌治療中最辛苦的化學治療療程,但必須自行負擔G-CSF費用。

總結來說,高風險性早期乳癌,如年紀輕、癌細胞分化不良、增生指數較高、淋巴結轉移、賀爾蒙受體陰性、三陰型、或是Her2陽性,在主責醫師審慎考量病人的體力與接受度下,可考慮劑量密集式輔助化療以降低其手術後復發轉移風險。

 


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