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何時該選擇手術前化學治療〈新輔助化學治療〉

台北榮民總醫院一般外科 蔡宜芳醫師

乳癌長期以來佔據女性癌症好發率的第一名,而且年年發生人數攀升。由於早期篩檢及治療選擇多樣性,乳癌的治療成績逐年進步,也朝向個人化量身訂製的治療方式發展,目前可應用的治療,除了傳統的手術治療,還會針對病患疾病特性建議放射治療、化學治療、標靶治療或賀爾蒙抑制劑。目前非轉移性乳癌的根除性治療仍以手術為主,但對於期待乳房保留手術的病患,或者原發腫瘤太大,例如局部晚期乳癌,一時間無法以手術完整切除腫瘤,或切除後須以皮瓣修補重建的病患,新輔助化學治療提供了治療的另一項選擇。

何謂新輔助化學治療?
新輔助治療(Neoadjuvant therapy)意指在根除性療法施行前所給的藥物治療。一般而言,非轉移性乳癌以手術為根除性療法。因此,新輔助化學治療即為手術前給予的化學治療,企圖藉由全身性藥物治療使原發腫瘤縮減體積,有利於將來手術進行移除腫瘤和減少補皮的機會,或使病患有機會得以保留乳房外觀完整性。新輔助化學治療顛覆了傳統認定的乳癌治療順序,使病患可以減少手術的複雜度或儘可能滿足病患想保留乳房的希望。就定義而言,新輔助治療包含化學治療、放射治療、標靶治療及賀爾蒙抑制劑治療。由於化學治療在乳癌的治療成效卓著,也因此目前新輔助治療多數指的是術前化學治療。

為何要做新輔助化學治療?
自從1960年代Dr. Fisher提出乳癌無法藉由局部清除就能根治的概念,認為腫瘤細胞可能在手術治療前就已流竄到全身其他器官潛藏起來,無法藉由現有的影像系統或檢驗偵測得到,乳癌自此被定義為全身性疾病。因此,部分乳癌病患以手術切除原發乳房腫瘤後,仍建議以輔助化學治療根除可能潛藏的腫瘤細胞,希望掌握先機將其一舉殲滅,避免遠端復發轉移的可能,進而改善無疾病存活期(disease-free survival)。既然術後的輔助化學治療對疾病的控制有效,自然也會想到「手術前先給予全身性藥物治療」是否也能達到一樣的治療效果,甚至更好?       最早在1970年代發現,針對局部晚期無法手術或發炎性病灶施予手術前化學治療使腫瘤縮小後,手術得以進行,因此手術前藥物治療漸漸應用在乳癌治療上。  目前新輔助化學治療帶來幾項助益:首先,化療縮減了腫瘤體積及降低癌期(down-staging),使手術安全切除範圍增加,減少大範圍切除(例如淋巴結廓清術)造成的併發症。其次,藉由化療的施打,醫師可以清楚觀察到腫瘤對施打的化療處方的反應如何。現在雖然已有不少重要的病理預後因子,例如賀爾蒙接受體(ER, estrogen receptor; PR, progesterone receptor)、 標靶治療基因(Her-2/Neu)或Ki-67等可供臨床醫師決定治療方針,但仍舊缺乏有效準確的生物標記可供預測化療各式處方的敏感性。 術後輔助化療都是根據過往的臨床試驗訂定出建議的配方,如小紅莓(Anthracycline,如Doxorubicin或Epirubicin )或紫杉醇(如Paclitaxel及Docetaxel)等等。可是,在身上沒有明顯可見或影像可偵測的腫瘤下,其實無法提供直接證據知道這樣的配方是否能殺死癌細胞,只能靠事後分析治療成績來做判斷。而新輔助化學治療提供了一個清楚可觀的模式,使臨床醫師藉由觀察不同類型腫瘤對治療的反應修正治療方向,或以此為基礎研發可信賴的生物標記。

新輔助化學治療vs.術後輔助化學治療
就治療成績而言, 目前證據顯示化學治療的時機在手術前或手術後,並不影響整體存活率或無疾病存活期,然而,新輔助化學治療顯著減少了乳房全切除的執行,對於有意願想保留乳房外觀的病患,不啻為一項福音,至少提供了機會去嘗試保留乳房。至於處方選擇,新輔助化學治療通常和術後輔助化學治療相似,過去常以小紅莓(Anthracycline)為首選治療,但紫杉醇(Taxane)的使用目前越來越被廣泛接受。經由證據分析,使用紫杉醇能提高腫瘤反應程度和增長病理性完全緩解(pathological complete response, pCR),因此目前治療建議上多會列入紫杉醇,許多針對新輔助治療所設計的臨床試驗也常見到紫杉醇的使用。另外,三陰性乳癌(triple negative breast cancer)因為細胞生長快,許多研究顯示與DNA破壞與修復 (damage and repair)的機轉有關,因此也有建議使用鉑金類(Platinum drug, 如Cisplatin/Carboplatin)應用於新輔助化學治療,目前也有許多臨床試驗正在進行。

適合新輔助化學治療的腫瘤類型
只要是符合前述腫瘤體積較大、無法一時間以手術處理的局部晚期乳癌,或期待乳房保留手術的早期乳癌,都是新輔助化學治療的適應症。但近幾年來已知道,不同類型的乳癌因為基因表現差異,會造成對化學治療的敏感性差別,其中HER2類型及部分三陰性乳癌對新輔助化學治療的療效較顯著。但管腔型(luminal type)乳癌則較難預測。管腔型乳癌指賀爾蒙接受體陽性的病患,這類型乳癌生長及再複製速度較慢,進入細胞循環(cell cycle)的數目較少,而化療的幾類藥物其目標都針對DNA或細胞複製過程的重要因子,因此對管腔型乳癌而言,賀爾蒙治療常常較化學治療更為重要。雖然針對腫瘤負擔很大的病患,化療仍有其角色地位,但管腔型乳癌病患接受新輔助化學治療的病理性完全緩解(pCR)比率較前述兩類低,尤其luminal A病患有研究指出只有7%能達到病理性完全緩解。過去幾項研究,例如NSABP B-18及NSABP-B27都顯示,接受新輔助化學治療的病患,若能達到病理性完全緩解,則其無疾病存活期和整體存活期都會比沒有達到的病患更好。然而,對管腔型乳癌而言,病理性完全緩解並無法應用於預測病患的預後,也因此,若建議管腔型乳癌病患接受新輔助化學治療,必須更加謹慎選擇處方,定期評估,必要時提早以手術介入治療。

結語
乳癌治療日漸朝向個人化量身訂做,針對不同期別不同型態的腫瘤,必須思考如何能提供病患最適宜的治療。新輔助治療對於局部晚期或期待保留部分乳房的病患,提供了方法減少手術廓清範圍並減少原有手術因過多破壞所帶來的併發症。另外,也使臨床醫師得以觀察實體腫瘤對化學治療的敏感性,有助於日後發展生物標記預測預後或治療成績,使乳癌的藥物治療更精準。


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