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三陰性乳癌治療的共識與最新進展

台大醫院腫瘤醫學部 張端瑩醫師

何謂三陰性乳癌
臨床上,乳癌的病患常常會感到困惑,為什麼其他病友的治療和我不一樣。原因無他,每個人的乳癌不盡相同。不同類型的乳癌,臨床治療的選擇也不同。

乳癌如何分類呢?目前應用最普遍的是臨床病理分類,當外科醫師將切下來的癌細胞檢體送至病理科醫師手上,病理科醫師會對乳癌細胞進行動情素接受體 (estrogen receptor,簡稱ER)、黃體素接受體 (progesterone receptor,簡稱PR)及HER2接受體 這三個標記的特殊染色。若是ER或PR陽性,稱荷爾蒙受體陽性,這類病患能從荷爾蒙治療中獲益;若是HER2有明顯的過度表現,稱HER2陽性,一般人熟知的anti-HER2標靶藥物,如賀癌平(trastuzumab)、泰嘉錠 (lapatinib),只對這類病患有幫助;ER、PR、及HER2皆呈現陰性者,就稱為三陰性乳癌,三陰性乳癌約佔所有乳癌的10-15%左右,相對於前兩者,三陰性乳癌的治療選擇相當有限,幾乎僅能以化療為主。

三陰性乳癌的特色
三陰性乳癌細胞的分化常呈現高惡性度,更易有淋巴結轉移,且腋下淋巴結轉移的程度常與原發腫瘤的大小無關(意思是原發腫瘤可能仍很小,但卻已轉移至腋下淋巴結)。相同期別下,復發的機會較其他類型的乳癌為高,腦部轉移的比例也高。一旦轉移或復發,可用的藥物治療選擇又比其他類型少,因此預後很差。三陰性型乳癌在初次治療後的1~3年為復發高峰期,之後會顯著降低至與其他類型接近的程度。

另外,三陰性乳癌的病患帶有BRCA1突變的機會較高,根據西方國家的資料,三陰性型的乳癌病患有BRCA1基因缺陷比例達25%,而一般乳癌病患則為2%。BRCA1/2 基因突變和遺傳性乳癌相關,帶因者發生乳癌的機會非常高,知名影星安潔麗娜裘莉即是因檢測確定帶有BRCA1遺傳基因異常而接受預防性乳房及卵巢切除手術。BRCA2基因突變引起的乳癌臨床上可能是ER陽性,但BRCA1絕大多數臨床上為三陰型表現。

三陰性乳癌的治療現況

晚期(無法手術切除或轉移性乳癌)
在晚期乳癌方面,近年新的化療藥物有ixabepilone 和 eribulin,兩者的作用機轉皆是抑制微小管(microtubule,細胞進行有絲分裂時必需的構造),進而導致癌細胞的死亡。其中eribulin因為可延長存活期 (中位存活期延長2.5個月),已於2014年年底獲得健保給付,使用過小紅莓和紫杉醇仍惡化的患者申請核准後便可使用,副作用主要是骨髓抑制。2015 ASCO (美國癌症醫學會)年會報告BEACON研究的結果,etirinotecan pegol這個化療藥物似乎可延長中位存活期達2.1個月,可惜無法達到統計學上顯著差異。但若針對有肝轉移或腦轉移的受試者做次群組分析,其存活期的延長便有統計學上意義;特別是有腦轉移的患者,存活期的差距可達5.2個月,期待之後的研究也能證實此藥物的療效,讓未來轉移性乳癌有更多的治療武器。至於Bevacizumab,一個抗血管新生的標靶藥物,雖然臨床研究的統計看起來無法顯著延長存活時間,但和化學治療併用的確能增加對腫瘤的控制。因此,即使需要自費,在對付棘手的三陰性轉移乳癌時,ixabepilone和bevacizumab仍是可能被使用的藥物。

早期(可手術切除的I~III期乳癌)
回過頭看早期乳癌,前文已經敘述,不管是賀爾蒙治療或者是anti-HER2的標靶藥物都不適合三陰性型乳癌的病患,因此,除非腫瘤非常的小,否則幾乎每個病患都必須接受化學治療,以降低復發率。化學治療可分為手術前化學治療,或是手術後的輔助性化學治療,過去的臨床試驗顯示兩者在降低乳癌復發率和死亡率的效果一樣好。原先,手術前化療多半用於腫瘤較大的病患,必須藉化療將腫瘤縮小後才能將腫瘤完全切除或是達到保留部分乳房的目的;不過,手術前化療的另外一個好處是能夠觀察化學治療的效果,同時,大多數的臨床研究發現,未治療過的三陰性型乳癌其實對手術前化學治療的效果(指腫瘤縮小的反應率)比其他類型的乳癌要好。而且若是能達到病理完全反應(指經過化療後,手術後的病理標本完全看不到癌細胞),這些病患預後非常好;未能達到病理完全反應的病患,預後當然較差,比其他接受相同治療的其他類型的乳癌病患都更差。換言之,醫師和病患可根據手術前化療的結果更精準地預測預後的好壞;此外,許多臨床試驗也試圖改變化療處方來提高病理完全反應率 (pCR),期望改善病人的預後,於是,越來越多病患接受手術前化療。

至於什麼是手術前或手術後化療最好的化療藥物及處方呢?許多臨床試驗嘗試在小紅莓和紫杉醇藥物外,再加上新的藥物,如在轉移性乳癌會使用的gemcitabine、capecitabine、ixabepilone、甚至是抗血管新生標靶bevacizumab,希望能進一步降低復發率提昇存活。然而,很可惜的,儘管在某些研究可以看到pCR的提升,仍沒有研究證實能改善復發率和存活率。因此,目前包含小紅莓類藥物及紫杉醇類藥物的處方(合併或接續使用)仍是三陰性乳癌患者建議的標準處方。

三陰性乳癌的未來展望
上述內容讀起來似乎令人灰心,事實不然。三陰性乳癌的治療有十足的進展,不過,前提是要選擇對的、合適的病人。

之前提到三陰性乳癌病患有較高的機會帶有BRCA1/2 (特別是BRCA1) 基因突變,此基因突變影響細胞修復DNA一重要途徑:HR (Homologous Recombination),當細胞累積太多錯誤,便容易產生變異,變成癌症。白金類藥物,如cisplatin、carboplatin對癌細胞DNA造成的破壞,靠的便是和BRCA1/2相關的HR途徑來修復,所以,當癌細胞具有BRCA1/2基因突變,無法修補DNA缺損,癌細胞便會死亡。過去,白金類藥物治療「所有」的三陰性乳癌,和其他化療藥物相比,效果並不特別突出。但近來的研究都支持,若選擇三陰性乳癌中帶有BRCA1/2基因突變或者是其他HR途徑相關分子缺損 (稱HRD,HR deficiency) 的族群,白金類藥物有較佳的腫瘤反應率(指腫瘤縮小)。至於病人存活能否隨著較佳的腫瘤反應率而增加,則有待這些研究的後續長期追蹤來回答。

同樣和BRCA1/2基因突變相關的另一類藥物為PARP-1抑制劑(如olaparib、iniparib、BMN673等)。簡單解釋其機轉:當HR途徑無法作用,細胞會走另一條路修補DNA,PARP-1即是這替代路徑中重要的關鍵因子;因此,若給予這類病患PARP-1抑制劑,形同兩條路都被堵死,便可導致癌細胞的死亡。目前在轉移性乳癌的研究,PARP-1抑制劑單方治療對具有BRCA1/2基因突變的三陰性患者有不錯的效果。針對有BRCA1/2基因缺損的病人,有許多PARP-1抑制劑的臨床研究正在進行,早期乳癌(輔助性治療)和轉移性乳癌都有,期待不久的將來能有振奮人心的結果。

隨著科技的進步,除了傳統的臨床病理分類,新的乳癌分類方法是藉由癌細胞基因表現分類,之前的研究主要分成四大類:管腔A、管腔B、HER2、基底細胞型。其中,七至八成的三陰性乳癌歸類為基底細胞型。然而,美國Vanderbilt大學更進一步的分析發現,三陰性乳癌還可細分為七種分型。其中有一種特別的分型和男性荷爾蒙受體 (Androgen receptor,AR) 相關,2015 ASCO有學者發表,針對此AR類型的三陰性乳癌,以抗男性賀爾蒙治療效果良好。在在都顯示根據病人特性選擇治療方式 (也就是tailored treatment)是當前癌症治療的主流,也期待未來有更多的突破。

最後,介紹一下癌症治療的當紅新星:免疫治療。我們的免疫系統有能力辨認癌細胞並殲滅癌細胞,不過,癌細胞也不是省油的燈,會藉由一些特殊分子和免疫細胞結合,進而抑制免疫細胞的活化並逃避免疫細胞的攻擊。在瞭解這個機轉後,醫學界已經研發出了anti-PD/anti-PDL1和anti-CTLA4兩類抗體,用以阻斷癌細胞和免疫細胞的交互作用,令後者順利地辨認癌細胞並殺死癌細胞。Anti-PD1/anti-PDL1抗體的第一期臨床試驗皆有納入轉移性的三陰性乳癌病患,初步資料看來,的確有部分病患腫瘤會明顯縮小。而且,不同於化學治療往往於幾個月之後便產生抗藥性,對免疫治療有反應的病患其效果比較持久,甚至超過一年。我們希望,後續的研究能重覆這樣的好成績,帶來治療的新契機。


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