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抗癌新藥:afatinib

台北榮民總醫院桃園分院血液腫瘤科 施霽修醫師

73期癌症新探

根據最新公佈的102年國人十大死因第一名,惡性腫瘤仍然高居第一,且已經是連續31年位居首位,更可怕的是不到12分鐘便可以奪去一個人的生命。如果再根據不同的腫瘤細分,不論男女,「氣管、支氣管及肺癌」皆是第一名,每天帶走二十四條人命,平均一小時奪走一命。其死亡人數約佔了20%的惡性腫瘤總死亡人數。

肺癌就是指長在氣管、支氣管與肺臟的原發上皮性惡性腫瘤,而其發生率直線上升的原因,主要是因為空氣污染和吸菸人口的增加。吸菸是引起肺癌的主要原因之一,根據統計,男性吸菸者,得肺癌的機會為不吸菸者的十倍(女性是五倍,可能是女人菸量較小之故)。一旦停止吸菸,危害的機會就會減少,但約需15年後,其罹患肺癌的危險率才會接近於不吸菸者。值得注意的是,有25%不抽菸者得肺癌是因為吸了二手菸所造成,長期接觸二手菸得肺癌的機會約為不吸菸者的兩倍。此外某些放射線、石棉、熱焦油煙氣、工廠煙塵、污染空氣中的氧化碘、鎳、鉻化物、汽機車所排放廢氣中的苯及多環芳香烴等也是導致肺癌的原因。

在病理組織學上,肺癌可分為4種主要類型︰小細胞癌(佔25%)、鱗狀上皮細胞癌(佔25%)、腺癌(佔30%)、以及大細胞癌(佔15%),後三者統稱非小細胞癌。其他較少見的肺癌,則有腺鱗癌、支氣管類癌、及黏液上皮樣癌。台灣的肺癌病理組織像以腺癌佔多數,自1952年以來這種傾向未有改變,與西方國家不同,頗具特色。40歲以下之肺癌病人以腺癌和未分化癌較常見。據統計,華人女性罹患肺腺癌的比率高於西方國家,可能與烹煮食物過程所產生之油煙污染以及燒香等習俗有關。

常見肺癌的治療,第一期、第二期、第三期的病患以手術治療合併術後化學治療或放射線治療為主。肺癌中,非小細胞肺癌約佔所有肺癌病人數目的85%以上,但不幸的是70%的非小細胞肺癌在初次診斷時常常已經有局部擴散或是產生遠端轉移,無法接受手術。這些第四期的肺癌病患,以前只能接受傳統的化學藥物治療或化學藥物合併放射治療,但最近幾年,許多醫師已傾向於先使用標靶藥物來治療。傳統的化學治療,是以輸注或口服的化學藥物破壞體內快速分裂的細胞,但因藥物無法區分癌細胞與正常細胞,常因為正常細胞的受傷毀損,導致令人難以忍受的副作用或併發症。相對的,標靶藥物則是以與癌細胞生長有關的特定分子做為藥物作用的標的(亦即標靶),因此在學理上僅會針對癌細胞產生作用。這些藥物的治療效果良好,更可降低對正常細胞的傷害程度,能有效的延長存活期,改善生活品質,可說是治療方式上的一大進步。

「表皮生長因子受體 (EGFR) 」是一種存在於某些肺癌細胞表面的分子,可能因為產生突變,而開始在細胞內傳送異常訊號,進而導致細胞生長失控,甚至擴散轉移至身體其他部位。EGFR在多種癌症腫瘤上具有高度表現,而其在非小細胞肺癌中的過度表現(overexpression)約占40%至80%,亞洲人種的非小細胞肺癌具有EGFR突變的機率甚至更高。臨床上,對此類標靶藥物較有效的病人族群特性為女性、腺癌、不吸菸、及亞洲黃種人。後來經研究發現這些有效的族群中其EGFR有突變的人比例可高達50%,且突變若發生在酪胺酸磷酸激酶部位(kinase domain)的exon18至21位置,治療反應會更好,可高達60%到85%。此類藥物,主要是以表皮生長因子受體酪胺酸磷酸激酶 (epidermal growth factor receptor tyrosine kinase) 的抑制劑 (EGFR-TKI)為主,在台灣上市的包括gefitinib(Iressa,艾瑞莎)與erlotinib(Tarceva,得舒緩),可以讓第四期肺癌病人的平均存活從12個月延長至約24個月。

在第一代的標靶治療藥品成功的使用於非小細胞肺癌治療以後,學者與藥廠又致力於研發新一代的標靶治療藥品,其中一個具有顯著療效的便是afatinib (Giotrif,妥復克)。Afatinib是一個不可逆的ErbB家族阻斷劑。EGFR就是來自ErbB家族,它的成員包括ErbB1 (EGFR)、ErbB2(HER-2)、ErbB3(HER-3)及ErbB4(HER-4),而afatinib則能抑制所有ErbB家族激酶接受體的細胞訊息傳遞,阻斷協助腫瘤細胞生長、遷移和代謝的主要途徑,讓再頑強的癌細胞也很難逃脫,可降低抗藥性的發生。依據一個接受試驗者七成為亞洲人,台灣則有八家醫學中心、60名肺癌轉移患者參與的第三期的臨床試驗(LUX-Lung 3)結果發現,345位IIIB或IV期合併 EGFR 突變基因的肺腺癌病人以2:1的方式,依 EGFR 突變類型(L858R、exon 19 deletion 或其他)、種族(亞洲或非亞洲)隨機分派至兩組,分別以afatinib與傳統化學治療組合(使用pemetrexed與cisplatin)治療後,比較兩組的疾病未惡化存活期(progression-free survival,PFS)、整體存活期(overall survival,OS)與藥物不良反應等。結果顯示,使用afatinib組之疾病未惡化存活期與腫瘤反應率皆顯著比化學治療組為長:afatinib可顯著減緩腫瘤的生長13.6個月,化學治療組則是6.9個月,但兩組的整體存活期沒有顯著差異。試驗中也記錄了受試者在治療期間的感覺,結果顯示afatinib的使用者在某些與肺癌相關的症狀可以獲得改善,包括呼吸急促與部分疼痛症狀。在與另一傳統化學藥物治療組合(使用gemcitabine與cisplatin)比較的臨床試驗LUX-Lung 6中也看到了類似的結果。因此,台灣衛生福利部食品藥物管理署(TFDA)在2013年5月率先核准afatinib用於具有EGFR突變之局部晚期或已轉移之非小細胞肺癌患者作為第一線治療。同年7月美國食品藥品管理局(FDA)也核准afatinib在美上市。健保局則於2014年5月1日開始給付afatinib,肺癌病患的治療也多了一個新的選擇。

與第一代的gefitinib(Iressa,艾瑞莎)和erlotinib(Tarceva,得舒緩)相同,afatinib亦為口服標靶藥物,標準治療劑量為一天服用一次40毫克。Afatinib 不可與食物同時服用,建議於餐前至少一小時或餐後至少三小時為最佳服藥時間,若太接近用餐時間身體可能無法吸收,最好是選擇每日固定的時間服用。Afatinib錠劑應配以開水整粒吞服。若無法吞服整粒錠劑,可將錠劑放入約100 cc飲用水中崩散,不要壓碎,攪拌直到錠劑崩散成極小的顆粒(約15分鐘),立即喝下此溶液,再以約100 mL 水沖洗杯緣並喝下。此溶液也可用鼻胃管餵食。如忘記服用 afatinib,應在同一天內想起時立刻補服該次劑量,若是離下次服藥時間不足 8  小時,則應跳過該次忘記服用的劑量。

Afatinib常見的副作用和艾瑞莎或得舒緩很相似,如腹瀉、類似痤瘡的皮疹、皮膚乾燥、皮膚搔癢、口腔黏膜破損、甲溝炎、食慾下降等。較為嚴重的副作用則有因嚴重腹瀉導致脫水及腎損傷、間質性肺炎、角膜炎和肝毒性。因此若每日排便次數較平常多4次以上,或者持續腹瀉超過24小時,請盡快與您的醫師聯絡,也千萬不要自行變更劑量或停止使用藥物。

在afatinib妥復克加入健保給付的行列後,未來尚有許多新的治療機轉的治療藥物,都讓非小細胞肺癌的患者有更多的選擇,但是這些藥物哪一種是最佳的選擇,目前並沒有標準答案。加以每位病人的病情與體能狀態並不盡相同,選擇與使用藥物一定要與醫師進行充分的討論,才能得到由醫師為您量身打造最適當的治療,尋求最佳的治療效果。


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