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曙光初現 肺癌免疫治療的新突破

台北榮民總醫院胸腔部胸腔內科 陳育民醫師

肺癌占全世界癌症死亡率的第一位,全球每年有超過 150 萬人死於肺癌,絕大部分的肺癌患者開始就診時就是晚期肺癌。

目前 90% 以上的肺癌是屬於非小細胞肺癌,在千禧年以後肺癌的進展非常明顯,尤其是癌症分子生物學的研究,已經超越往年用組織學來做肺癌分類:使用肺癌細胞基因分析,以其特定的基因變化來決定治療的方式,例如:EGFR (上皮細胞生長因子接受體) 如果有突變,可以使用特定的標靶藥,如果有 ALK 特定變化的病患也可以使用 ALK 相關的藥品,這些發現都是近 15 年來比較明顯的進展。

最近幾年的研究又發現肺癌細胞組織浸潤或是圍繞著一些病患自己的淋巴球,肺癌細胞周邊也可能會充滿一些淋巴球或免疫組織細胞。而這些淋巴球經檢測都是屬於免疫功能被壓抑的淋巴球,合併著癌細胞一起存在,會抑制病患自身抗癌的免疫反應。針對這些浸潤於癌細胞周邊的淋巴球 (即被壓抑的淋巴球),假如我們能夠產生一個強而有效抗癌細胞的免疫反應,將會是一個很好的治療契機,這也就是這幾年新興的癌症免疫治療。

所謂新興的免疫治療是 Immune check-point therapy (免疫檢測點治療),這種新興的免疫治療不是直接針對癌細胞做治療,而是改變因癌細胞造成的免疫功能低下的狀態,恢復病患正常免疫功能。針對癌症治療有所謂單株抗體的免疫球蛋白治療 (monoclonal antibody, MoAb)。早期醫界發展此種免疫球蛋白是針對癌細胞的抗原攻擊癌細胞,最近幾年則試圖利用以免疫球蛋白來對抗 T 淋巴球表面表現的抑制型接受體 (如PD1) 功能,針對這種抑制型接受體的對抗作用,可以直接作用於接受體上面,或是中和跟接受體結合的配體 (ligand, 如PDL-1)。癌細胞與一些病患免疫細胞會抑制可以對抗癌細胞的 T 淋巴球,導致抗癌免疫力減少或低下,例如癌細胞活化 T 淋巴球的 PD1 或 CTLA4 受體而使免疫力下降,只要能夠阻斷他們的連結便能夠讓患者的 T 淋巴球恢復活性,再度讓免疫系統可以攻擊癌細胞。當 T 淋巴球的 PD1 受刺激時,T 淋巴球的干擾素 (interferon-γ,IFN- γ) 分泌會減少並引起 T 淋巴球的存活與增生減少,使 T 淋巴球死亡,如果能對抗這種反應也可以增加患者抗癌免疫反應。這個觀念首先在惡性黑色素瘤被證實。

第三期臨床試驗發現當使用 CTLA4 的抗體  ipilimumab 治療黑色素瘤,將近 22% 的黑色素瘤病患可以獲得較長的存活時間,而且有些病患效果特別好,也有些患者的反應較為特別,如免疫治療一開始腫瘤反而變大,持續免疫治療才接著又變小,有時甚至產生新的地方之類似轉移病灶。這些新的免疫治療產生的腫瘤病灶變化跟我們傳統做的化學治療或標靶治療時發現的狀況並不一樣,所以就有因應免疫治療而生的治療效果評估方式稱為免疫相關治療反應評估方式,這種新的評估方式會將所有可以測量的腫塊直徑加上,甚至新的病灶腫塊的直徑加總在一起評估,而非傳統的只要有新病灶就算為惡化。

肺癌數十年來均被認定為對免疫治療效力不好的腫瘤,筆者在 1996 年到美國國家衛生研究院癌症研究所當資深進修研究員時,就被問及為何要選非小細胞肺癌當癌症免疫治療的研究題材。筆者當時的回答是「就是因為沒效,所以才值得研究是否有機會改善」。這數十年來,癌症免疫學的研究均一直認定非小細胞肺癌不像黑色素瘤或腎臟癌,是屬於免疫治療不敏感或無效的癌症。這個情況一直到 2012 年新英格蘭醫學雜誌發表免疫檢測點 (immune check-point) 抑制劑anti-PD1 MoAb的早期臨床試驗 (early-phase clinical trial) 結果意外發現此類治療對非小細胞肺癌的治療也有一定的成效。

免疫檢測點的抑制劑主要有兩大類,均是單株抗體,第一類是作用於 CTLA-4,第二類是作用於 PD1 或 PDL-1。CTLA-4 主要功能是在初期淋巴腺的淋巴球,當我們身體免疫系統的吞噬細胞,吞食攜帶癌細胞相關的抗原 (antigen) 進到淋巴腺時,T 淋巴球在此處第一次遇到癌細胞抗原,經輔助刺激 T 淋巴球後,可以活化 T 淋巴球,而此時 T 淋巴球表面的 CTLA-4 受體如果被活化,則 T 淋巴球功能會下降或受抑制。第一類的藥品作用方式就是阻斷 CTLA-4 活化,讓首次接觸到癌細胞抗原的 T 淋巴球功能可以增強或是恢復正常功能。第二類藥品的作用機轉主要是經由阻斷 PD-1 受體或是 PDL-1 配體,以避免曾經接觸過癌細胞的 T 淋巴球被癌細胞活化其自動凋亡 (program death) 機制而導致 T 淋巴球死亡。所以,第一類藥品是作用在比較早期階段的 T 淋巴球,第二類藥品是作用在較晚期已有接觸癌細胞抗原的 T 淋巴球,當這二種淋巴球再度被活化時,早期的 T 淋巴球因為屬於分化位階較早的淋巴球,它被活化後可能造成的影響較廣,免疫副作用也可能因此較多;而晚期的 T 淋巴球因為已被指派工作,活化後較會針對癌細胞攻擊,免疫副作用相對於早期 T 淋巴球可能較少。

針對第一類作用於 CTLA-4 的藥品,目前至少有二種藥正在做肺癌治療的研究:ipilimumab (BMS 公司) 與 tremelimumab (AZ 公司)。Ipilimumab 與化療合用的第二期隨機臨床試驗結果顯示病患疾病惡化時間可以延後,而且有延長壽命的傾向,現在正從事第三期臨床試驗;由於此類藥品與 anti-PD1/PDL-1 藥品合併治療黑色素瘤效果良好,目前類似的研究也在非小細胞肺癌積極進行中。

同時至少有四種與抑制 T 淋巴球活性的 PD-1 受體阻斷劑或是會與 PD-1 受體結合的主要配體 (PDL-1) 之阻斷劑 (blocking MoAb) 正在進行較成熟階段的臨床試驗 (第三期臨床試驗),包括anti-PD-1 mAb 的 Bristol-Myers-Squibb (BMS 公司) 的 nivolumab 與 Merck Sharp and Dohme (Merck 公司) 的 pembrolizumab; 和 anti-PDL-1 MoAb 的 MED14736 (Astra-Zeneca 公司) 與 MPDL3280A (Roche 公司)。由於此四種藥均未拿到中華民國政府在非小細胞肺癌治療的適應症,所以沒有中文名稱,甚至在美國也只有 nivolumab 今年拿到鱗狀非小細胞肺癌後線治療的適應症。一般而言,這四種藥 (均是單株抗體) 在非特定的非小細胞肺癌患者的反應率約 20% (16%~23%)。如果腫瘤組織的 PDL-1 表現較強較多,有效的機率一般也較高。但是因為各個藥廠與臨床試驗所用來檢測 PDL-1 的 IHC (Immunohistochemistry) 抗體與何謂陽性的定義不盡相同,再加上肺癌異質性高 (heterogenicity),所取的檢測病理標本又小,其能否以 PDL-1 表現決定是否適合治療尚待進一步研究。

一般而言,病患對於抗 PD-1 與抗 PDL-1 的單株抗體抑制劑治療的耐受性良好,可能引起免疫相關的副作用,包括皮膚方面的皮癢,皮疹與黏膜刺激,(約在第三週到的十週發生),腹瀉與大腸炎 (約五週到十週發生)、肝毒性 (約第七週到十四週)、甲狀腺功能低下症 (約第七週開始發生)、其他副作用尚包括肺炎等。只有少數病患發生第三級或第四級的副作用,包括肺炎 (0%-3%),發燒 (0%-1%)、疲倦感 (2%-3%)、腹瀉 (0%-3%)、皮疹 (0%-1%)。到目前為止這幾個藥品還沒有發現使劑量無法調升的限制性毒性 (dose-limiting toxicity),而且藥效並非隨著藥量增加就更好。所以,在尚未到達病患身體承受不了的劑量之前,藥品可能已經讓癌細胞或受抑制的 T 淋巴球可以作用的受體 (PD1或PDL-1) 完全結合完畢。

這類新型的免疫治療如果有效,可以有機會讓腫瘤病灶明顯縮小,或是可以達到長時間的穩定狀態。至於患者在使用這種治療後平均壽命可以延長多久,或是比較目前有的標準治療是否有延長患者壽命?因大部分此類藥品目前第三期臨床試驗正在進行中,數據尚未成熟。不過,今年美國臨床腫瘤學會年會有發表Nivolumab治療與歐洲紫杉醇治療使用於後線的兩篇第三期臨床試驗結果顯示接受Nivolumab病患存活時間明顯延長而且治療副作用比歐洲紫杉醇副作用少。

新式針對肺癌的免疫治療,目前尚屬於曙光乍現的階段,因為它的反應率約只有20%,即使以 PDL-1 染色表現選擇病患,在最近於新英格蘭醫學雜誌報導的臨床試驗顯示當 PDL-1 表現超過 50%,對藥品反應率達 45%,離目前的標靶治療針對有特定基因突變治療反應率約 70% 尚有一段改善的空間。但是,免疫治療可以合併使用以增強效果 (抗 CTLA-4 與抗 PD1/PDL-1 合併使用),也可以和化療或標靶治療合併使用,有機會達到更好的效果。而且免疫治療有效時,其有效持續時間較長。免疫治療最終的目的就是喚醒我們的免疫系統,全面殲滅所有的癌細胞。用簡單的比喻就有如我們的警察維持治安,而這些警察目前分不清楚哪些人是小偷強盜,導致社會混亂,民不聊生。哪天我們的警察配備較好的監測裝置或是不再與黑道掛勾,就有機會逮捕所有小偷強盜。


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