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肺癌標靶治療的現況及展望

台大醫院腫瘤醫學部 廖斌志醫師 楊志新醫師

肺癌為國人十大癌症死因之首,其中非小細胞肺癌就佔了八成以上。近年來由於標靶藥物治療以及個人化醫療的興起,有許多病人在被診斷為末期非小細胞肺癌之後,醫師針對腫瘤進行更深入的分析檢查,以利挑選適當的藥物來治療癌症,其中最成功的例子莫過於已上市十年左右的第一代口服表皮生長因子接受器酪胺酸酶抑制劑艾瑞莎以及得舒緩。以往使用這兩個藥物的時機都是在末期肺癌病人接受過傳統化學治療之後腫瘤仍持續惡化才會選擇這兩個藥物其中之一作為抗癌的第二或是第三線治療。近幾年以來已經有相當充分的證據顯示,若病人的腫瘤是帶有EGFR突變,尤其是外顯子19缺失(exon 19 deletion)或是外顯子21點突變 (exon 21 L858R mutation),則適合以標靶藥物艾瑞莎或是得舒緩當作抗癌的第一線治療。與傳統的含鉑複方化學治療比較起來,若在上述帶有EGFR突變的病人投以標靶藥物治療,有將近六成的病人都可以看到腫瘤有明顯縮小的現象,而中位無惡化存活期也長達九到十一個月,這與化學治療所能提供的六個月中位無惡化存活期有著明顯的差距;此外,接受標靶藥物治療的病人在治療過程中也保有了較佳的生活品質,常見的藥物副作用包括了腹瀉以及皮疹。

值得一提的是,即使一開始選擇的是傳統的化學治療,這些病人在疾病惡化之後大多仍有機會接受標靶藥物的治療;而一開始就接受標靶藥物治療的病人,疾病惡化之後也還有機會接受傳統的化學治療,因此無論是以哪一種治療當作抗癌的第一道防線,最後的總存活期都是差不多的,約略是二十個月到三十五個月。

第一代的EGFR抑制劑雖然已經提供了不錯的療效,不過許多病人在接受治療之後,起初都看到了明顯的療效,但隨著治療時間增加,具有抗藥性的癌細胞便慢慢增長,其中最常見的抗藥性機制就是在外顯子20發生了點突變(exon 20 T790M mutation)。

因此各大藥廠又陸續發展了第二代的EGFR-TKI,以期能夠抑制帶有該抗藥性突變的腫瘤,並且保留原本對於帶有外顯子19缺失或是外顯子21點突變腫瘤的療效;此外,第二代的EGFR抑制劑也將藥物與酪胺酸酶之間的鍵結設計為不可逆的共價鍵結,以期能夠加強抑制腫瘤的效果,這類藥物目前已經上市的是妥復克(afatinib, Giotrif®)。該藥物的腹瀉以及皮疹副作用比起第一代的EGFR抑制劑還要嚴重一些,但減低起始劑量後,副作用即可大幅下降,但即便劑量減低,妥復克對於帶有外顯子19缺失或是外顯子21點突變的腫瘤仍有可觀的療效;若在這群帶一般EGFR突變的病人投以妥復克作為抗癌的第一線治療,治療後的中位無惡化存活期可長達十三點六個月,這與傳統化學治療的七個月有著明顯的差異。

此外,比起化學治療,病人的肺部症狀改善程度以及生活品質指數也都在妥復克的治療之下有著較佳的表現。不過和第一代EGFR抑制劑的臨床研究,總存活期分析不一樣的是帶有EGFR外顯子19缺失的病人,一開始就使用妥復克和化學治療比較,在接受妥復克作為第一線治療之下,中位總存活期是三十三個月,比起第一線接受化學治療的病人整整多出了一年;不過這樣的差距並沒有在帶有外顯子21點突變腫瘤的病人顯現出來。雖然妥復克副作用比起第一代EGFR抑制劑嚴重一點,不過在正確的衛教以及藥物處理及預防之下,還是能夠有效控制副作用,同時發揮藥物應有的療效,讓病人不致於因為副作用而喪失了接受有效治療的機會。

第三代的EGFR抑制劑設計重點在於能夠有效對抗帶有抗藥性外顯子20 T790M 點突變的腫瘤,同時減少對於原生型(wild-type)EGFR的抑制,以降低腹瀉以及皮疹的副作用,目前已經進入後期臨床試驗的藥物包括了AZD9291、rociletinib (CO-1686)、EGF816及ASP8273。針對帶有抗藥性外顯子20 T790M 點突變腫瘤且對第一代或第二代EGFRTKI有抗藥性的病人,經過上述第三代EGFR抑制劑的治療之後,有將近六成的病人都可以看到腫瘤有明顯縮小的現象。接受AZD9291治療的病人常見的副作用包括了輕微腹瀉、皮疹以及噁心,而接受rociletinib治療的病人常見的副作用有噁心、虛弱、高血糖以及腹瀉。在接受AZD9291治療的病人當中,其中位無惡化存活期可長達九點六個月,而在疾病惡化之後,有一部分病人再次接受了腫瘤切片檢查,而在其中幾位病人的腫瘤檢體中發現了新的抗藥性外顯子20點突變(C797S),這有可能是未來發展標靶藥物的新方向。其他還在早期臨床試驗的第三代EGFR抑制劑包括了HM61713、EGF816以及ASP8273等等。

另一個在標靶藥物的發展上有驚人進步的是ALK抑制劑的發展,大約有百分之五的病人的腫瘤細胞可以檢驗出有EML4-ALK重組,而這些病人接受了截剋瘤(crizotinib, Xalkori®)的治療之後,有將近六到七成的病人都可以看到腫瘤縮小的狀況,中位無惡化存活期大約是七到十個月。因此目前肺腺癌的病人,若是不帶有EGFR突變,則會建議加做ALK免疫組織化學染色來預測腫瘤對於ALK抑制劑治療的療效。雖然截剋瘤對於特定病人的療效顯著,但是仍無可避免要面對腫瘤產生抗藥性的結果,常見的截剋瘤治療失敗的狀況包括了出現腦部轉移性腫瘤以及腫瘤發生抗藥性基因突變;而第二代的ALK抑制劑就是要設計來改善藥物對於腦部轉移性腫瘤的控制以及抑制具有抗藥性基因突變的腫瘤,目前已分別在美國以及日本上市的第二代ALK抑制劑包括了ceritinib以及alectinib,其他新的第二代ALK抑制劑的臨床試驗目前也都在如火如荼在進行中。

在抗血管新生(anti-angiogenesis)的標靶藥物方面,除了已上市的癌思停(bevacizumab, Avastin®)以外,歐盟也已核准了多重抗血管新生抑制劑nintedanib (VEGFR, PDGFR and FGFR 酪胺酸酶抑制劑) 搭配docetaxel作為轉移性肺腺癌的第二線治療,中位總存活期大約是十二個月。另外在美國則是核准了IgG1 單株抗體ramucirumab (VEGFR-2抗體) 搭配docetaxel作為轉移性肺癌的第二線治療,中位總存活期大約是十個月。

另外近年來比較熱門的免疫核對點標靶治療也有重大的突破,主要是學者發現了PD-1 (programmed cell death-1) 路徑,PD-1是T-淋巴球表面所存在的接受器,主要是扮演抑制T-淋巴球細胞毒殺的功能;當PD-1與其配體PD-L1 (programmed cell death ligand-1)結合之後,便能抑制細胞毒殺的效果。腫瘤細胞的表面常會表現PD-L1,也因此能夠抑制人體正常的T-淋巴球攻擊癌細胞,造成腫瘤的不斷增長。因此若能抑制PD-1或是PD-L1便能恢復T-淋巴球毒殺癌細胞的能力進而抑制腫瘤生長;目前在美國已經核准了nivolumab (IgG4 anti-PD-1 monoclonal antibody)來治療轉移性鱗狀上皮細胞非小細胞肺癌以及pembrolizumab (IgG4 anti-PD-1 monoclonal antibody)來治療轉移性黑色素瘤,值得一提的是,在pembrolizumab的臨床試驗中發現了肺癌腫瘤的PD-L1表現量要大於百分之五十對於藥物治療比較有效。除此之外,anti-PD-L1抑制劑的臨床試驗目前也都在進行中,包括了MEDI4736以及MPDL3280A等等。

展望未來,在新藥輩出的年代,除了找出關鍵基因尋求適當的治療以外,再來就是要克服抗藥性的機制來延長病人的存活並且兼顧生活品質。此外,併用藥物也是未來的發展趨勢之一,一項在日本進行的臨床研究就顯示若將得舒緩以及癌思停兩種藥物一起用來做為帶有EGFR突變的末期肺癌病人的第一線治療,中位無惡化存活期可以長達十六個月,這與單獨使用得舒緩治療的十個月之間有著顯著的差異。這顯示了在開發新藥物以外,若能對於現有的藥物作適當的組合,也能夠對病人產生助益;此外EGFR抑制劑以及ALK抑制劑也嘗試與免疫核對點抑制劑或是熱休克蛋白九十抑制劑(此類藥物並未在本文提及)併用,以期待能達到更理想的腫瘤抑制效果。此外對於中樞神經轉移(包括腦部以及軟腦膜轉移性腫瘤)的治療也是目前發展趨勢,有許多病人即使原發部位的腫瘤因為標靶藥物的治療得到很好的控制,但卻受到中樞神經轉移的困擾造成生活品質不佳及家屬照顧困難。目前有許多新一代的EGFR抑制劑以及ALK抑制劑都對於中樞神經轉移有治療效果,期待這些藥物能夠幫助中樞神經轉移的病人。


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