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肺癌如何早期發現?談低輻射胸部電腦斷層檢查

台北醫學大學醫學系胸腔內科學科主任 李岡遠

肺癌死亡率高居第一 早期診斷是存活的關鍵
肺癌為國人以及世界主要國家健康嚴重的威脅。在美國,肺癌在男性及女性的發生率都是所有癌症的第二名,然而死亡率卻高居第一。在台灣,惡性腫瘤為十大死因之首,而肺癌則穩坐癌症死因之冠。這固然一方面是因為肺癌為相對惡性的腫瘤且藥物治療的效果有限,但最主要的原因是因為早期肺癌多無症狀,發現時大部已經無法開刀根治。肺癌平均5年存活率只有15.9%。相對於第四期只有2%的5年存活率,若能在第ㄧ期發現可高達73%。可見早期診斷開刀治療是延長存活期的關鍵。可惜70%病患在診斷時即無法開刀根除。有效的篩檢工具和策略是迫切需要的。

年度低輻射胸部電腦斷層檢查可降低肺癌死亡率
有效的篩檢必須能夠降低肺癌的死亡率。在這個標準之下,早期的研究證明傳統的做法包括痰液細胞學檢查以及胸部X光,無論進行的頻率如何都無法達成目標。美國大規模的PLCO試驗為此下了定論。154,901個高危險群受試者在歷經3年的檢查後發現,年度胸部X光檢查雖然可診斷出較多的早期肺癌,但卻無助於死亡率的降低。其他的歐美試驗也証實增加X光片篩檢次數或加入痰液細胞學檢查亦無法達到預期的目的。因此我們可以下定論,胸部X光檢查並不能當成肺癌篩檢工具。

肺癌的篩檢直到最近使用低輻射胸部電腦斷層攝影(low dose CT, LDCT)才為之改觀。大規模的美國國家肺篩檢試驗(The National Lung Screening Trial, NLST)納入 53,454肺癌高危險群受試者(55-74歲, 抽煙史超過30包/年,戒煙短於15年),平均追蹤6.5年,比較連續3年的年度LDCT和X-ray的篩檢效果。結果發現LDCT有效地減少了20%肺癌死亡率以及6.7%的所有死因6。相較於乳房攝影每篩檢465至601人可救1位婦女生命7,LDCT只要篩檢320人即可救一人命,可見後者是值得推廣的。NLST的設計嚴謹且收納的人數龐大,因此幾乎已經為此問題下了定論。歐洲有數個類似的試驗進行中,然而其規模遠小於NLST,因此在可見的未來此結論將不受影響。

運用低輻射胸部電腦斷層檢查作肺癌篩檢的風險
科技的進步讓LDCT在不喪失解析度的前提下已經可以大大地減少輻射劑。LDCT一次平均輻射量約為1.5毫西弗(mSv),約為傳統電腦斷層 (7毫西弗)的1/4,相當於10次左右的胸部X光(0.1毫西弗)照射量。我們生活的環境原本就有自然的輻射曝露,在美國一整年的平均自然環境輻射曝露約為3毫西弗,可見一次的LDCT的輻射量是可接受的。然而人一輩子因輻射曝露而造成惡性腫瘤的危險性是線性的而且沒有閾值,是累積性的。Bach等人依照平均每人總共接受了8毫西弗推估NLST每篩檢2,500人會造成一個輻射相關的癌症死亡(1/2,500)。這個結果遠低於篩檢可減少的肺癌死亡人數(1/320)。然而NLST只做了3次年度篩檢,如果要每年一直進行下去,而且每當有陽性發現時又會增加追蹤時的曝露,這時輻射的風險和篩檢所得到的好處之間的平衡就要仔細評估了。

偽陽性(false positive)以及過度診斷為另外兩個重要的風險。在NLST試驗中定義的陽性(positive)檢驗為超過4mm或有任何惡性特徵的肺結節(nodule)。 結果平均每年有24.2%的受檢者為positive,整體而言共有39.1%的人至少發生一次positive。其中高達96.4%為false positive。這些實際上沒有肺癌的人因而接受了不必要的侵入性檢查,以及額外的輻射曝露,並且產生了心理上的折磨和焦慮並可能和depression有關。如何減少false positive因而是極待解決的問題。目前利用影像技術對肺結節進行體積測量已證明可以增加對惡性腫瘤的預測度 。正在荷蘭和比利時進行的NELSON 臨床試驗使用軟體來測量 肺部結節的體積以及體積擴增兩倍時間(VDT),並據此嚴格的定義篩檢結果為陽性。對於非鈣化之肺部結節,若為實質性體積需達>500 mm3 (長度約 9.8 mm)才判讀為陽性,進行後續確認的檢查,包括侵入性者。部分實質性則以實質部分>500 mm3判讀為陽性。介於50-500 mm3 之間者定義為中等風險(不確定性),須於3個月再用電腦斷層追蹤,若VDT < 400 days裁判定為positive。對於NLST的24.2%陽性率,NELSON試驗在第一和第二回的篩檢只出現2.6%及1.8%的陽性率。NELSON 試驗的結果是眾所期待的,預計在2015-2016年應可完成。

過度診斷定義為所檢出的癌症若未檢出並不具有臨床的重要性。經計算,在NLST試驗中,18.5%篩檢出的所有肺癌為過度診斷,非小細胞肺癌則為 22.5%,肺泡細胞癌更高達78.9%。在需要篩檢320個參與者以預防一個肺癌死亡中,同時會產生1.38個過度診斷的個案。從這些觀察和分析發現約有25%的非侵入性的肺腺癌可能有至少5年的潛伏期。這些肺腺癌長得很慢,在長達5年以上的時間並不產生臨床症狀。提早檢出對死亡率的減少可能不具意義。而有一些病人雖然長了肺癌,但在因為別的原因死亡之前這個肺癌還未產生危害。因此對於年紀過大,或罹患重大疾病預期存活時間受限的病人也不應接受篩檢。研究也發現單純的毛玻璃樣陰影(pure ground-glass opacities; GGO)與實質性或部分實質性病灶有不同的表現。這些結節可能是肺泡細胞癌,有可能是不需太積極的治療。這些都有賴更多的研究來確認。

定義應該接受LDCT篩檢的族群
目前唯一確認可因LDCT篩檢的族群為NLST試驗的受試者: 55-74歲, 抽煙史超過30包/年,戒煙短於15年。在考慮如前討論篩檢可能衍生的風險,目前肺癌主要的醫學會例如美國肺癌學會、胸腔學會、臨床腫瘤學會等,皆建議以此來定義為應該接受每年LDCT篩檢的高危險群。

2013年美國預防醫學研究 (USPSTF)擴大了受檢高危險群的建議,將年齡延伸到80歲 (55-80歲)。這個建議是基於美國癌症介入及檢測網(CISNET)接受美國醫療照護暨品質研究所委託的研究結果擬訂的。CISNET利用數學模式分析NLST和PLCO的資料測試576 可能的情景(scenarios),發現55-80歲,抽煙史超過30包/年,戒煙短於15年族群可得到最有效的篩檢獲益。USPSTF也同時建議受篩檢者若戒煙已達15年或出現健康問題預計平均餘命將受到重大的限制或將無法或不願意接受根除肺手術者,應停止每年篩檢。

NCCN(National Comprehensive Cancer Network)除了納入NLST族群外考慮其他危險因子又加入另一個族群: ≥50歲有≥20包/年抽煙始,同時擁有至少一個其他危險因子者。這些危險因子為:癌症存活者、肺部疾病(如慢性阻塞性肺病、肺部纖維化等等) 、一等親(父母或子女)有肺癌史、居家氡曝露、職業致癌物曝露(如矽、鎘、石棉、炭、煤等等)。

結論和未來展望
使用LDCT進行肺癌篩檢已證實為減低肺癌死亡率的有效方法。然而LDCT也衍生了一些不可忽視的風險,包括輻射暴露、過高的偽陽性率以及過度診斷。因此嚴格的受檢族群的選擇以確保受益高於風險是相當重要的。在基於證據所建議的高風險族群需和專業的醫師進行個人化的受益/風險評估,然後在高品質的篩檢計劃和機構進行年度篩檢。篩檢機構必須要有能力處理篩檢陽性者,而這必須是一個跨學科的肺癌專家團隊。

在未來,更低輻射劑量的電腦斷層正在發展中。新的方法例如半自動體積測量軟體來測量肺部結節的體積以及體積擴增兩倍的時間,以降低偽陽性率有待NELSON試驗的結果揭曉。隨著醫學和科技進步,有越來越多的分子或生物檢定方法逐漸導入到這個領域。吐氣檢測volatile organiccompounds (VOCs)為研究多時的方法,但近來傾向於運用氣相質譜儀 (GC-MS)等尖端科技來分析。血液中的腫瘤指數包含血中流動腫瘤抗體、其他蛋白及micro-RNA技術等也積極的在研究運用於肺癌。另外流體切片的概念也開始運用在此篩檢領域,尤其是循環中癌細胞DNA及循環中癌細胞。相較於這些仍在初期的研究,Spira 等人利用80個基因的晶片檢測支氣管鏡刷出的支氣管上皮細胞,已經進到第3期臨床試驗階段。在NLST的基礎下,導入此晶片來確認高危險群或排除偽陽性個案應為值得研究的方向。

 


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