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癌症免疫治療劑 話說克速鎮PSK (Krestin®)

台北市聯合醫院仁愛院區 血液腫瘤科 巫宏博醫師

72期癌症新探

免疫系統和癌症的關係,像一對戀人一樣,錯綜複雜而耐人尋味。早在十八世紀,醫學家就多次觀察到,癌症病人在感染後腫瘤縮小或者消失的現象。1893年,美國醫師William Coley把殺死的丹毒細菌(Streptococcus pyogenes)混合液,製成Coley’s vaccine用來治療癌症,並曾經報告十名癌症病患接受治療後,腫瘤得到控制。雖然Coley’s vaccine是癌症免疫治療(cancer immunotherapy)的萌芽,但是其療效因為病人有同時接受其它治療,而無法被嚴謹的醫界確認。

自從澳洲病毒學者Burnet在1957年,提出免疫巡邏(Immune surveillance) 的學說之後,「白血球像巡邏警察一樣,到處搜尋並消滅異常細胞」的觀念,一直廣為人們所接受。在Coley’s vaccine之後七十年,癌症免疫治療,經過醫學界不斷的研究,開始使用非特異性免疫增強劑 (nonspecific immune adjuvant)來治療癌症。其中較有名的有:1960年代的卡介苗 (BCG),1980年代的干擾素 (interferon) 與克速鎮 (Krestin),以及1990年代的第二介白質(interleukin-2)。

PSK (protein-bound polysaccharide K; Krestin®;克速鎮)是一種萃取自雲芝(Coriolus versicolor)菌絲的醣蛋白。在實驗室發現,它可以促進癌細胞凋亡,增加細胞激素,活化免疫細胞(T及NK細胞),強化腫瘤免疫力。

靈芝的功效,自古為國人所重視。早期在在東漢《神農本草經》中就提到,靈芝能「養命以應天,無毒,多服久服不傷人,輕身益氣,不老延年」。到了明朝醫家李時珍的《本草綱目》更歸納其藥性為:「靈芝性平,味苦,無毒,主胸中结,益心氣,補中,增智慧,不忘,久服輕身不老,延年神仙」。由傳統醫學典籍看來,靈芝的副作用不明顯故可長期服用,其主要功效為 ─ 促進心氣,輕身不老,延年益壽。

至於「心氣」的涵義為何?元朝《典章》上說:「因心氣不足,感受風邪,入於經络」,意思就是「心氣不足時,容易被外來病原感染,甚至侵入血液循環」。可見所謂的「益心氣」,就相當於現代醫學的「促進血液循環」,以及「增強免疫功能」。由此觀之,中國傳統醫學認為,靈芝能夠「增強免疫功能」。

PSK在日本的細胞實驗及動物實驗成功證實有效之後,於1972年開始進入臨床試驗階段,然後在1980年獲得日本厚生省准許,用於治療胃腸癌、以及小細胞肺癌。

以下為讀者簡單介紹,近年來PSK在胃腸癌、及肺癌的重要臨床研究。

PSK在胃腸癌、及肺癌的重要臨床研究
胃癌
胃癌是日本人很常見的癌症,以及重要的癌症死因,在腫瘤完全切除之後,仍有約三分之一的病人會因復發而不治。日本從1975年開始研究,用化療及PSK來預防手術後復發床,希望減少胃癌術後的復發,以增加存活率。

從1985年起,日本陸續發表了10個重要的「胃癌手術後用PSK輔助治療」的研究報告,其中最重要的一篇,是1994年由中里廣明 (Nakazato H)等人,在著名的刺絡針(Lancet)發表的SIP (Study Group of Immunochemotherapy of PSK for Gastric Cancer) 研究報告。

SIP 胃癌研究
病人:在1985-1987兩年間,從日本中部SIP研究團隊的46間醫院,收案並分析了253位胃癌病人(條件為75歲以下,未曾接受治療,腫瘤分期為T2或T3,且PPD陽性)。

治療:病人接受手術切除後,隨機進行兩種不同的輔助治療:甲、MMC + 5FU + PSK (124人);乙、MMC + 5FU (129人)。輔助治療之細節:MMC在手術前後各打一劑;口服5FU每日150毫克,服四週休四週,共十個周期;PSK口服每日3公克,在化療空檔服四週休四週,共三年。

結果:中位年齡59歲,男女比2:1,T2佔40%,T3佔60%,以上資料及腫瘤分期或癌症分化程度,在兩組病人均相似。

存活率:追蹤5-7年後發現 (甲組vs乙組):5年無病存活率(70.7% vs 59.4%, p=0.047),5年無病存活率(73% vs 60%, p=0.044),PSK組均明顯較高,且減少了44%癌症復發率。

自1984年起,晚期胃癌手術後,輔助性化療為術後的標準輔助治療。[3] 綜觀胃癌術後化療 +/- PSK的7個臨床研究,各研究的結果似乎不太相同 ─ 除SIP以外,其它6個研究中,有五個顯示加上PSK對預後並無明確幫助,只有SACG[九州/四國]的報告證實PSK的療效。[見表ㄧ] 然而2007年Oba(大羽)等人發表的轉換分析,又認為PSK在胃癌術後輔助治療,能夠顯著減少12%的死亡率。
我們對於這些分歧的結果,應該如何解讀呢?
過去的臨床研究已經顯示,PSK在免疫正常的癌症病患效果較佳。而SIP研究與其他的研究,最明顯的不同之處,就在於其選擇免疫功能較佳(PPD陽性)的晚期病患,而且PSK使用長達三年。分析可發現,PSK治療成功的SACG[九州/四國]研究是選擇晚期病患,手術後PSK使用一年。這似乎暗示了PSK需要較長時間(至少一年)的治療,才能發揮效果。

然而若PSK使用時間太短,如SACG[中部]研究(4個月)與JFMC01研究(8個月),則看不出PSK有顯著效果。 至於Ogawa的研究,雖然使用PSK一年,但是因為其人數太少,而且混雜了早期的病人,所以無顯著差異。但再進一步分析這些研究,吾人依舊可發現,癌症較晚期(如T4),或免疫力提昇較多的患者,PSK較能改善病人預後。

基於PSK在胃癌的顯著療效,我國健保局於是從1995年起,公告核准PSK的使用─「針對胃癌手術完全切除後,且同時接受化學治療者,並須經事前審查核准後使用。使用本品至多以一年為限。」

大腸直腸癌
從1988至2004年,針對第三期大腸癌病患,或第二期以上的直腸癌病患,在日本有五個重要的研究報告。

如果用前述PSK在胃癌研究,所顯示的治療原則來分析:Torisu (1990)及Mitomi (1993) 的研究,是選擇第三期以上的大腸直腸癌症病人,使用PSK的時間,為「用到癌症惡化」與「三年以上」,結果證明PSK有顯著療效 ─ 符合「晚期癌症」與「PSK使用一年以上」的原則。 而Takashima (1988) 的研究,因為混雜早期癌症,且人數少; Ito (2004) 的研究,因為PSK只使用九個月; 而Ohwada (2004) 的研究,因為混雜第二期癌症,雖然使用PSK兩年,存活率的改善僅為borderline (p=0.056)。其後於2006年,Sakamoto J. 發表轉換分析的結果,用人數較多的Mitomi、Ito、Ohwada研究資料進行分析,確認大腸直腸癌手術切除後,加上PSK的輔助治療比單獨用化療,可以減少29%死亡率(p=0.006)。

肺癌
從1986至1997年,針對肺癌病患,有三篇研究報告。

Kono (1988) 在小細胞肺癌病人用化療 +/- PSK,發現使用PSK的病患疾病緩解時間比較長。而Ikeda (1986)及Hayakawa (1997),在非小細胞肺癌病人,發現PSK能顯著增加化療及放療後病人的存活率。

結語
  • 綜觀這些臨床研究,可以發現幾個尚未回答的問題:
  • 各研究中的病患分期不一致,PSK對那一期癌最有幫助?
  • PSK最好需要使用多久?一年?三年?還是一直用下去?
  • 病患使用PSK之後,到底腫瘤免疫力提升多少?
  • 腫瘤免疫力提升程度,和復發以及存活的關係為何?
  • 病人本身的免疫力,對PSK療效是否重要?

PSK雖然已經在許多癌症的臨床研究中,顯示出明顯的效果,但是過去的研究,對於這幾個重要的問題,一直未能提出明確的答覆,所以尚未被歐美的主流醫學(如NCCN等)所接受。目前,有許多有關PSK的研究,正在亞洲如火如荼地進行中,希望假以時日,透過對癌症和免疫系統的研究,吾人對PSK臨床效果的關鍵問題,能夠瞭解得更為透澈,以造福更多癌症病患。


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