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Eltrombopag:慢性原發性血小板缺乏紫斑症治療新藥

臺北榮民總醫院 藥學部 邱予芹臨床藥師

原發性血小板缺乏紫斑症(Idiopathic Thrombocytopenic Purpura, ITP) 是一種自體免疫疾病,病因是免疫系統將自身的血小板視為外來物質,產生抗體來攻擊血小板,或者是因是病人骨髓中的巨核細胞前驅細胞受損或突變而導致血小板生成減少,因此加速血小板破壞的速度並阻礙血小板的生成,造成血液中血小板含量過低。

ITP的症狀包括皮下出血、紫斑、瘀血、流鼻血及牙齦出血、腸胃道出血,嚴重可能致命性腦出血。台灣ITP發生率與美國相近,每年每10萬人約有1~12.5人罹病,女性發生率高於男性,但男女病人在年齡上有顯著不同,女性較集中在20~69歲,而男性則呈現兩極化,以未滿10歲,及70~79歲較高。患有ITP 的病人在血小板數目低於30-50×103 /L或是有瘀青或紫斑等症狀出現時,需要接受治療以減少出血及相關併發症的風險,ITP的藥物治療包括類固醇及免疫球蛋白,也可以輸注血小板來快速提升血小板的數量,而若是症狀不易控制、血小板低下時間持續超過一年,或發生嚴重出血的案例,就必須考慮脾臟切除術。肝臟合成的細胞激素血小板生成素(thrombopoietin, TPO) 能夠調節巨核細胞(megakaryocyte) 分化、增生與血小板生成,游離型TPO則可與巨核細胞上的受體結合並誘發骨髓前驅細胞(progenitor cells) 之巨核細胞的分化與增生,進而增加血小板生成。因此,當血小板數量減少時,游離型TPO會增加而刺激巨核細胞生成血小板;當血小板數量增加時,游離型TPO會減少而降低巨核細胞生成血小板。

Eltrombopag(Revolade®返利凝,25 mg/tab)為小分子血小板生成素受體致效藥(thrombopoietin receptor agonist),屬於血小板生成素(thrombopoietin, TPO) 類似物,有別於傳統ITP治療藥物,是經由啟動骨髓巨核細胞上的血小板生成素受體(TPO receptor),刺激骨髓巨核細胞的增殖和分化,進而增加血小板的數量,降低出血發生率,作為第一線治療藥物無效後的第二線治療藥物。Eltrombopag為全球第一個口服血小板增生劑且為慢性原發性血小板缺乏紫斑症最新的治療藥品,此藥提供慢性ITP病人另一新的治療選擇。美國食品藥物管理局(Food and Drug Administration, FDA) 於2008年11月核准上市,台灣亦於2010年10月核准上市,適應症為治療經脾臟切除後且對於其他治療(例如:類固醇、免疫球蛋白等) 失敗之成年慢性ITP,或對於不適合進行脾臟切除之成年慢性ITP之第二線治療。台灣亦在2011年納入健保給付,限用於成年慢性ITP且對其他治療(如︰類固醇、免疫球蛋白等) 失敗者、需接受計畫性手術或侵入性檢查且具出血危險者:血小板低於20,000/µL之脾臟切除者或經健保署事前審查同意不適合進行脾臟切除的病人,得限用8週,但治療期間不得同時併用免疫球蛋白。

2010年Cheng等人進行RAISE試驗評估eltrombopag之臨床療效及安全性,該研究共納入197位ITP超過6個月以上且血小板小於30,000/µL的成人,這些病人必須為先前已接受過至少一種治療失敗,並隨機分配成兩組,一組每天接受eltrombopag 50 mg或另一組使用安慰劑治療,eltrombopag的劑量可依個人的血小板數量進行調整。研究結果顯示,在6個月的治療期間,eltrombopag組相較於安慰劑組能顯著增加治療反應率(定義:血小板數量為50,000-400,000/µL)(OR 8.2;95% CI 3.59-18.73, p<0.0001),且能減少病人合併其他治療(59% vs. 32%, p=0.016),eltrombopag組需使用救援治療(如接受新的ITP治療、提高併用藥品的劑量、脾臟切除、輸血小板等) 亦較安慰劑組低(18% vs. 40%, p=0.001)。目前美國血液學會(American Society of Hematology) 於2011年發表的治療指引已將eltrombopag列為經脾臟切除後仍治療失敗或不適合接受脾臟切除者且至少經一種其他藥品治療失敗(不包含類固醇) 之首選藥品。

劑量與用法
對於慢性自發性(免疫性)血小板缺乏紫斑症,成人建議起始劑量為每日一次 25 mg,空腹(飯前1小時或飯後2小時) 服用25 mg,服藥期間須監測血小板數目,視血小板變化情形調整劑量(如附表),使血小板數目維持在≥50,000/µl,以減低出血風險,每日最大劑量為 50 mg。若是與慢性 C 型肝炎(HCV)相關的血小板減少症,eltrombopag的初始劑量同樣為25 mg每日一次,每日最大劑量為 75 mg。Eltrombopag主要藉由肝臟CYP(cytochrome P450) 1A2、CYP 2C8及UGT(UDP-glucuronosyltransferase) 1A1、UGT 1A3進行代謝,對於中、重度肝臟功能不全者(Chlid-Pugh ≥7) 不建議使用,腎功能不全者不需調整劑量。

副作用及注意事項
其常見副作用包括頭痛(10%)、腹瀉(9%)、肌肉痠痛(5-12%)、噁心(4-9%) 及疲倦(4%) 等。由於eltrombopag可能引發肝毒性,在劑量調整期間應每2週監測肝功能包括血清丙胺酸轉胺酶(ALT或GPT)、天門冬胺酸轉胺酶(AST或GOT) 及膽紅素,劑量穩定後則每月監測一次,對於出現肝功能異常者,則需每週監測直到肝功能穩定或回到正常值。若ALT大於正常值上限3倍且肝功能持續惡化超過4週、伴隨直接膽紅素升高或伴隨肝功能受損的臨床症狀或出現肝臟代償失調(hepatic decompensation) 則應立即停用。

交互作用
Eltrombopag當與多價陽離子,例如:鋅、鈣、鎂、銅等併用時會因螯合作用而降低eltrombopag的生體可用率。此交互作用為二級,嚴重程度為重度,文獻佐證證據充份。Eltrombopag是biphenyl hydrazone衍生物,結構似金屬螯合劑(metal chelators),當與多價陽離子包括鈣、鋁、鎂等併用時,會經螯合作用抑制eltrombopag的血小板增生作用。根據Williams在2009非盲性隨機的交叉研究,分成A及B兩研究,A研究納入18名病人,分成兩組:空腹服用50 mg eltrombopag或是50 mg eltrombopag與高脂高鈣的早餐併服。B研究共納入26名受試者,分成五組:空腹服用75 mg eltrombopag、低脂低鈣飲食後立即服用75 mg eltrombopag、高脂低鈣飲食後服用75 mg eltrombopag、高脂低鈣飲食前服用75 mg eltrombopag,另與制酸劑(含氫氧化鋁 +碳酸鎂+海藻酸鈉) 併服。結果發現,eltrombopag與高脂高鈣飲食併服會下降eltrombopag的生體可用率,AUC(area under curve) 下降59%(90% CI 0.36-0.46),Cmax下降65%(90% CI 0.3-0.41)。不論飲食脂肪含量高或低,eltrombopag與低鈣飲食併服都對eltrombopag的生體可用率沒影響,但當與制酸劑併服,AUC(90% CI 0.24-0.36)及Cmax(90% CI 0.24-0.38) 則下降約70%。

由於eltrombopag與多價陽離子螯合的程度取決於兩成份出現在腸道的時間點,因此若要服用奶製品、含鈣、鎂、鋁的制酸劑或含鐵、鋅等多價陽離子的綜合維他命或營養補充品,建議與eltrombopag間隔至少4小時,例如早上服用奶製品,傍晚服用eltrombopag;若併服制酸劑,可以早上服用eltrombopag,睡前再服用制酸劑,或是將制酸劑改成組織胺受體H2拮抗劑(H2 blocker) 或氫離子幫浦抑制劑( proton pump inhibitor, PPI)。而其他含鈣量低的飲食,如水果、堅果、雞肉、牛肉等則可與eltrombopag併服。

健保給付規定
Eltrombopag每粒健保價為1344元,目前健保給付的條件必須符合下列三項:1.用於脾臟切除後且對於其他治療(例如:類固醇、免疫球蛋白等)失敗之成年慢性ITP病人,或對於不適合進行脾臟切除之成年慢性ITP病人;2.合併血小板數目嚴重低下(<20,000/cumm)且必須接受外科手術治療者。3.限用6週,須經事前審查核准後使用。


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