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談C型肝炎的治療現況

台北榮民總醫院胃腸科 主治醫師藍耿欣

慢性C型肝炎為現今全世界重要的公共衛生問題之一,估計約有一億八千萬之慢性帶原者。臺灣地區約有 2~4%的人口,也就是說約有 60 萬人感染到C型肝炎。一旦感染C型肝炎病毒15-25%會自然痊癒,但75-85%患者會成為慢性肝炎,進而導致漸進性的肝臟纖維化、肝硬化,最後可能會轉變成肝癌。根據國內衛生署調查,死於肝癌的病患中,約有20%為慢性C型肝炎感染者。

C型肝炎病毒基因組成及病毒亞型分佈
C型肝炎病毒(HCV) 隸屬於黃熱病毒科(Flaviviradae)肝炎病毒屬(Hepacivirus),具有外套膜(envelope),其遺傳物質為一段長約9,600 個核醣核酸,所以是屬於一種RNA病毒。C型肝炎病毒基因組在宿主肝細胞內會轉譯作用生成一多蛋白質前驅物(polyprotein precursor),再經由宿主與病毒的蛋白酶(protease)切割成3 個結構蛋白質(core, E1, E2)及7個非結構蛋白質(p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B)。非結構蛋白質NS3會與NS4A結合形成蛋白酶來執行前述之切割多蛋白質前驅物之作用。非結構蛋白質NS5B是一種核醣核酸依存性核醣核酸聚合酶(RNA-dependent RNA polymerase),其主要功能為負責C型肝炎病毒複製。非結構蛋白質NS5A雖然不像NS3-4A、NS5B一樣具有酵素功能,但其在C型肝炎病毒生活週期中之病毒複製及組裝具有不可或缺之角色。因此目前針對治療C型肝炎病毒感染之新型直接抗病毒藥物(Direct Antiviral Agent; DAA)之研發,大多以此三種病毒產物為標的者較為成熟且成功。

依照C型肝炎病毒基因的差異,大致可分成6個基因型(genotypes 1-6),各基因型中核酸序列的差異性大約為31~33%;每種基因型中又可區分出a、b、c、d⋯等數種亞型(subtype),各亞型之間核酸的差異約在20~25%。C 型肝炎病毒基因型有高度地域性的差別,基因型第一型是全球最主要及分佈最廣的C型肝炎病毒屬型,主要分佈在美國、歐洲、澳洲及臺灣。台灣地區之C型肝炎病毒基因型分佈以基因型第一型(亞型1b)為主,約佔全部C型肝炎之45-71%,另外約有20%屬於第二型。基因型則會影響治療的時間長短,而不是疾病的嚴重程度。

台灣目前慢性C型肝炎治療方式
臨床上治療慢性C型肝炎主要的目標在於希望能夠清除病毒,進而能夠減少未來肝硬化及肝癌的發生。自2002年起合併長效干擾素(pegylated interferon-α(PEG-IFNα)alfa-2a或2b及雷巴威林(ribavirin)(PEG-IFNα/RBV)即是臨床上主要用於治療慢性C型肝炎的標準療法。主要目標是希望能在治療完成後能夠達到治癒之目標,即所謂的持續性病毒反應(sustained virological response,SVR),其定義為在治療結束後24週時,用極敏感的檢驗方式,仍然無法從血清中檢驗出C肝病毒核糖核酸時,就可以判定患者已經達到持續病毒學反應,也就是病毒學上的治癒。目前依台灣健保署之規範,凡大於18歲,ALT值異常,且Anti-HCV與HCV RNA均為陽性者,健保均有給付長效型干擾素α合併雷巴威林治療24-48週。療程之長短依據病毒動力學(viral kinetics)區分如下:

有RVR (Rapid Virological Response,快速病毒學反應)者,亦即治療4週後C肝病毒核糖核酸偵測不到,給付治療不超過24週。

無RVR,但有EVR (Early Virological Response,早期病毒學反應)者,亦即治療12週後C肝病毒核糖核酸量下降至治療前之百分之一以下或偵測不到,給付治療48週。

到第12週未到EVR者,亦即治療12週後C肝病毒核糖核酸量未下降至治療前之百分之一以下,應中止治療,治療期間不超過16週。

過去研究發現以長效型干擾素α合併雷巴威林治療24-48 週,約僅有50-60%的病患可以達成持續性病毒反應,其中C 型肝炎病毒genotype 1對於治療的反應較差約為38~44%,而genotype 2和3的持續病毒學反應大約為80%。除了病患感染的病毒基因型會影響治療的療效外,2009年亦發現病患本身基因上的單核苷酸多型性(Single nucleotide polymorphism, SNP),如染色體19上的介白素28b基因(IL28b) 也跟治療的療效是有所相關的。

抗C型肝炎病毒新藥物的發展
雖然目前以長效型干擾素α合併雷巴威林治療慢性C型肝炎在台灣之患者具有不錯之療效,然而不可諱言的大多數病患在治療期間均須承受程度不等之副作用,例如貧血、失眠、掉髮、情緒低落、血球低下等。一些病患會因這些副作用而被迫減藥、輸血或提前中止治療。更有甚者少數病患,例如代償失調性肝硬化患者,根本無法耐受或不適合接受干擾素治療,然而這些病患卻是目前最迫切需要治療之族群,因其產生肝衰竭或肝癌之機會較高。因此研發新型抗C型肝炎病毒感染之藥物,尤其是純口服無須干擾素甚至不用搭配雷巴威林之藥物,已到達遲不容緩之時刻。雖然C型肝炎病毒在1989年就被發現,但由於欠缺適合C型肝炎病毒複製繁殖的細胞培養系統,因此藥物研發進展緩慢,然而自2005年起利用一株由日本學者Takaji Wakita自一32歲之猛爆性C型肝炎患者血清中選殖出可以在人類肝癌細胞株(Huh7 cell line)中複製繁殖的C型肝炎病毒:JFH1後,抗C型肝炎病毒感染之藥物研發一日千里。由於近年來針對C型肝炎病毒基因為標的研發之直接抗病毒藥物(Direct Antiviral Agent; DAA),如NS3-4A蛋白酶抑制劑(HCV NS3-4A protease inhibitors)、C型肝炎病毒聚合酶抑制劑(HCV RNA-dependent RNA polymerase inhibitors)、C型肝炎病毒NS5A抑制劑(NS5A inhibitor)的快速發展使得C 型肝炎的治療朝向了多樣化的處方及高治癒率的方向前進。以下將就這些最新之直接抗病毒藥物(DAA)作詳細之介紹。

NS3-4A蛋白酶抑制劑(NS3-4A protease inhibitors)
NS3-4A蛋白酶在C型肝炎病毒生活週期中負責執行切割多蛋白質前驅物以利後續病毒複製之進行。而NS3-4A蛋白酶抑制劑即可抑制NS3-4A蛋白酶之作用,進而有效抑制病毒的複製。2011年5月美國食品藥物管理局(FDA)核准了兩個第一代的NS3-4A蛋白酶抑制劑: Incivek(telaprevir)和Victrelis(boceprevir),准許與長效型干擾素/雷巴威林(PEG/RBV)合併使用之三合一療法來治療感染第一型C型肝炎病毒之患者。其中boceprevir已在台灣上市,中文名稱為維取力,但健保不給付, 1錠台幣約170元,1天約2千元。兩個藥物的好處都是以口服的劑型,合併NS3-4A蛋白酶抑制劑之三合一療法,不管在以前未曾接受或曾以長效型干擾素/雷巴威林(PEG/RBV)二合一治療失敗之患者,均可提升治療成功之機會。然而由於藥物設計的問題,每8個小時服用一次,每天telaprevir需服用6顆,boceprevir需服用12顆;telaprevir甚至還需搭配20公克高油脂食物。另外副作用增加(tlaprevir為皮膚疹、搔癢;boceprevir為貧血、味覺異常),容易產生抗藥性及藥物交互作用也是嚴重的問題。新一代的NS3-4A蛋白酶抑制劑的Olysio (simeprevir; Janssen)已經在2013年11月被FDA核准合併長效型干擾素/雷巴威林(PEG/RBV)使用用來治療第一型C型肝炎病毒。每日僅須服用一顆藥,但藥價相當昂貴,1錠約750美元,一個療程12週約63,000美元。臨床試驗結果顯示約80%患者可以達到持續病毒學反應,然而若病患感染之C型肝炎病毒為1a亞型時,須篩檢C型肝炎病毒NS3基因是否具有Q80K多型性,若有此多型性建議不要使用此藥物,因其治療效果會降低。2014年11月simeprevir更被FDA核準與NS5B聚合酶抑制劑sofosvubir合併治療第一型C型肝炎病毒感染,療程在無肝硬化患者僅須12週而肝硬化患者須24週;臨床試驗結果顯示約95%以上患者可以達到持續病毒學反應。此純口服二合一療法不僅不須干擾素注射,甚至連具有貧血副作用之雷巴威林也可以擺脫;在具有超強抑制病毒複製之sofosvubir存在下,即使病患感染之C型肝炎病毒為1a亞型時,亦無須一定要在治療前篩檢C型肝炎病毒NS3基因是否具有Q80K多型性。另外2014年12月FDA核准的Viekira P
ak ( AbbVie)中的Paritaprevir (ABT-450)及日本在2014年7月核准之Sunvepra (asunaprevir; Bristol-Myers Squibb)也是屬於NS3-4A蛋白酶抑制劑。

NS5B聚合酶抑制劑(NS5B polymerase inhibitor)
NS5B聚合酶抑制劑主要都是作用在C型肝炎病毒聚合酶上,阻斷C 型肝炎病毒RNA的合成,進而抑制C 型肝炎病毒的複製。NS5B聚合酶的結構類似我們張開的右手掌,中心為活化區域(active site),其他位置(domain)為大拇指(thumb)、手指(finger)及手掌(palm)。依照藥物結合到NS5B聚合酶位置(domain)的不同, NS5B聚合酶抑制劑可以分成兩類: 一類是核苷酸類似物抑制劑(nucleoside /nucleotide analogue inhibitors; NI),另一類是非核苷酸類似物抑制劑(Non-Nucleoside inhibitors; NNI)。因為核苷酸類似物類藥物是作用於聚合酶中心之活化區域,因此具有可以用來治療各種不同基因型之C型肝炎病毒及有不易產生抗藥性的優點。而非核苷酸類似物抑制劑(NNI)作用之位置在thumb、finger或palm domain而非活化中心區域,因此其缺點為較易產生抗藥性。

2013年12月FDA核准的Sovaldi(sofosbuvir; Gilead Sciences)即屬於核苷酸類似物抑制劑的藥物。C型肝炎病毒基因型第一型及第四型感染患者可以Sofosbuvir 400 mg合併長效型干擾素/雷巴威林(PEG/RBV)之三合一治療,療程12週;基因型第二型感染患者可以Sofosbuvir 400 mg合併雷巴威林(RBV)之二合一治療,療程也是12週;然而Sofosbuvir對基因型第三型C型肝炎病毒療效稍差,因此須以Sofosbuvir 400 mg合併雷巴威林(RBV)之二合一療法治療24週。此藥物是近年來C型肝炎治療藥物研發之最大突破及成就,堪稱是C型肝炎治療之神藥;然而藥價相當昂貴,1錠約1,000美元,一個療程12週84,000美元。分析師估計,Sovaldi開賣頭九個月來,已為Gilead Sciences帶來約90億美元進帳。另外2014年12月FDA核准的VIEKIRA Pak中的Dasabuvir (ABT-333) 即屬於非核苷酸類似物抑制劑(NNI)的藥物。

NS5A抑制劑(NS5A inhibitors)
NS5A抑制劑是作用在C 型肝炎病毒NS5A上進而破壞掉NS5A調控病毒複製及組裝的能力。此類的藥物包括了daclatasvir(Bristol-Myers Squibb)、ledipasvir(Gilead Sciences)、VIEKIRA Pak中的ombitasvir (ABT-267)等。這些藥物都能夠有效的治療C型肝炎病毒基因型1及4,但因其抗藥性稍高,須合併其他不同作用機制之口服直接抗病毒藥使用。

多重全口服直接抗病毒藥結合療法(interferon-free, ribavirin-free all-oral DAAs)
Gilead Sciences在推出Sovaldi後,進一步將sofosbuvir與同公司研發之NS5A抑制劑ledipasvir打在同一錠命名為Harvoni並已於2014年10月被FDA核准使用來治療基因型第一型C型肝炎病毒。療程在未曾接受治療或曾以長效型干擾素/雷巴威林(PEG/RBV)二合一治療失敗且無肝硬化之患者患者僅須12週;而曾以長效型干擾素/雷巴威林(PEG/RBV)二合一治療失敗且有肝硬化之患者則須24週。治癒率約為 94-100%。但其價格亦更上一層樓,1錠約1,125美元,一個療程12週94,500美元,約合 287.7 萬元新台幣。

AbbVie公司亦發展出合併三種不同作用機制之口服直接抗病毒藥之療法,簡稱"3 D",商品名為VIEKIRA Pak並於2014年12月通過FDA審查核准使用於治療感染C型肝炎病毒基因型第一型且無肝功能失代償性的患者。其中一錠成份包括NS5A抑制劑Ombitasvir 12.5 mg/ NS3/4A蛋白酶抑制劑Paritaprevir 75 mg/ritonavir 50 mg,一次口服2錠,每天一次。另一錠成份為非核苷酸NS5B聚合酶抑制劑Dasabuvir 250 mg,一次口服1錠,每天兩次。兩種藥物都需隨餐服用。治癒率約為 91-100%。

日本在2014年7月通過 Bristol-Myers Squibb  藥廠的治療 C型肝炎新藥:Daklinza (daclatasvir)+Sunvepra (asunaprevir)。Daclatasvir 是 NS5A 抑制劑,asunaprevir 是 NS3/4A 蛋白酶抑制劑。此藥用於治療感染C型肝炎病毒基因型1b合併或不合併代償性肝硬化之患者,療程24週,治癒率約為 85%。日本售價約為81萬新台幣。由於台灣和日本相同,大多數C型肝炎病毒感染患者均為基因型1b,因此藥同時有在台灣申請上市,預期今年(2015年)台灣應會核准上市。

結語
自2003 年起健保局開放以健保給付長效型干擾素及雷巴威林治療C型肝炎病毒感染的病患開始。病患就不用再擔心昂貴的藥費,治療成功者並可有效的阻斷所謂的肝癌三部曲(肝纖維化→肝硬化→肝癌)。但是干擾素及雷巴威林治療有相當大的副作用如貧血、白血球及血小板降低、自體免疫刺激等造成需減藥或停藥而導致治療成效不彰,無法達到清除病毒的目標。此外更有少數之肝硬化病患因無法耐受或不適用干擾素為基礎的治療方案,只能任由肝硬化進展惡化。近年來由於直接抗病毒藥物快速的發展使得治癒率大幅的上升。更重要是直接抗病毒藥物使得干擾素不再是必要的處方,因而可以大大避免了干擾素造成的副作用。但是由於目前FDA已核准的直接抗病毒藥物其藥價均超乎常理的昂貴,除了Boceprevir外均尚未進入台灣市場,因此有賴於更多療效相當之競爭性藥物上市以壓低藥價及健保署與藥廠之交涉溝通,以合理之價格來嘉惠台灣之慢性C型肝炎患者。

 


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