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轉移性黑色素癌治療現況與未來的展望

林口長庚紀念醫院 血液腫瘤科 張文震 副教授級主治醫師 / 吳儁峰 住院醫師

黑色素癌在台灣是一個罕見的疾病,發生率為十萬分之零點八。然而,黑色素癌容易藉由淋巴系統或血液轉移及擴散,一旦轉移到遠處的淋巴結或是其他器官而無法以手術切除治癒,就稱之為轉移性黑色素癌。

傳統的轉移性黑色素癌治療是以化學治療為主,化學治療雖能控制腫瘤的生長甚至使腫瘤縮小,但對於患者整體存活的幫助仍然有限,平均存活時間大約只有6~7個月。因此,免疫治療在90年代初開始萌芽。此階段的免疫治療是以細胞激素為主。簡單來說,就好像是幫助我們的免疫系統踩油門,讓他們能進一步去攻擊黑色素癌細胞。其中,高劑量介白素2號是效果最顯著的。於臨床試驗中,雖然讓腫瘤縮小的比例沒有比傳統的化學治療好,但接受高劑量介白素治療的患者有大約5~10%的病患存活超過5年,長期存活率是傳統的化學治療所無法達到的。雖然高劑量介白素的效果不錯,但它的毒性及副作用也相當的大!使用高劑量介白素2號的患者會有嚴重的發燒、畏寒、心搏過速、低血壓等症狀,患者經常難以承受,以致於治療的過程都需要在加護病房中度過。高劑量介白素的使用也因為這個原因受限於年輕及身體狀況較好的患者。其他治療方式則是使用低劑量的介白素或干擾素。在一些文獻中,低劑量的介白素也有達到約10%的長期存活率,雖然患者仍有一定程度的不適,但可以在門診而不用在加護病房進行治療。

為了能有效的提升治療效果,開始有人嘗試合併低劑量的免疫治療及化學治療,或稱之為生物化學治療。生物化學治療能保有免疫治療讓一部分患者長期存活的特性,亦能夠使化學治療反應率提高,副作用雖然會比單一使用化學治療或免疫治療來的大一些,但大部分的病人都還可以承受。然而,生物化學治療整體存活率仍然無法超過單一的免疫治療或是化學治療。因此,在這段時間內,轉移性黑色素癌的治療並沒有一個真正的標準,臨床醫師通常會根據患者的病況選取一個相對適合的治療。

經過多年的等待,轉移性黑色癌治療的下一個重大突破已經是2010年之後的事了。接下來新的治療開始快速的發展,整個治療的標準也有了非常劇烈的變化。2010年後發展的新治療主要分成兩個部分,一個是標靶治療,另一個則是新型的免疫治療。

我們先來看黑色素癌的標靶治療。在一個正常細胞的生長過程中,身體跟細胞本身會有的很多的訊息傳遞因子負責告訴細胞什麼時候要生長、分化,甚至死亡。這些訊息傳遞因子,是細胞核中的基因經過一連串的轉化而產生的蛋白質產物。細胞在成長的過程中,基因會產生突變讓這些訊息傳遞失調。如果不同的基因突變累積,造成細胞的生長、分化完全不受控制,最後就會成為所謂的癌細胞。其中,某些癌細胞的生長,會特別依賴某些少數突變後的傳遞因子帶來的生長訊息傳遞。如果我們能找到這些突變的基因,再把他們的產物當作靶子攻擊。讓腫瘤細胞無法接受到這些訊息,腫瘤細胞就無法生長。這種治療概念就是所謂的標靶治療。

在黑色素癌細胞中,訊息傳遞因子BRAF基因的活化對腫瘤的生長非常重要,而其中最常見基因的突變是在V600這個位置上。針對這個突變的藥物治療目前已有日沛樂/Zelboraf (學名:Vemurafenib)以及Tafinlar (學名:Dabrafenib)分別於2011年及2013年在美國上市,而日沛樂也於2014年在台灣上市。標靶治療相較於免疫治療,有較高的反應率能讓腫瘤快速的縮小。在BRAF基因突變陽性的病患身上,反應率能到大約50~60%。但是標靶治療的反應率雖高,卻不像免疫治療能帶來長期的存活。而除了針對BRAF基因突變的藥物之外,抑制BRAF下游傳遞因子MEK的藥物Mekinist (學名:Trametinib)也同樣被證明對於BRAF基因突變的病患有效,該藥已於2013年在美國上市。另外,目前發現同時使用抑制BRAF及MEK的藥物,除了能讓反應率上升到大約70%,同時也能讓病患的存活時間比起單獨使用BRAF抑制劑更加延長。除了最常見的BRAF 基因突變之外,一些較為少見的基因突變也可以作為治療的標靶,對於c-KIT基因突變陽性的黑色素癌,一些研究顯示基利克/Glivec (學名:Imatinib)具有治療效果。對於NRAS突變的黑色素癌,也有新的藥物MEK162正在進行臨床的研究。

我們再來談談新的免疫療法。之前提過,舊的免疫療法好像幫免疫系統踩油門,增強免疫系統來對抗腫瘤。新的免疫療法的概念則完全相反。癌細胞為了能躲避身體免疫系統的追殺,會用各種不同的方法去干擾身體的免疫系統。其中一種方式就是藉由活化免疫系統的控制因子,進而讓免疫系統無法攻擊癌細胞。新的免疫療法就是去抑制這些控制因子,減少癌細胞對免疫系統的影響,免疫系統就能恢復原本的功能。相對於傳統免疫治療的是踩油門,新的免疫治療則是把煞車鬆開。

目前已經被應用在臨床治療轉移性黑色素癌的控制因子有兩個:CTLA-4與 PD-1。抑制CTLA-4的抗體益伏/Yervoy (學名:ipilimumab)較早被發現,在臨床試驗中雖然對腫瘤的反應率只有10%左右,但是長期存活率提升到大約20%,因為以上臨床研究的成功,益伏已在2011年於美國上市。而針對PD-1的治療也一樣在臨床試驗中取得成功,除了腫瘤反應率達到30~40%之外,它同時也保有免疫治療能幫助病患得到長期存活的特色。不同於傳統的免疫治療,它們的副作用的發生率比較低,患者的耐受性也比較好。然而,免疫相關的嚴重副作用還是會發生甚至致命。這些副作用一旦發生,就須要由受到免疫治療相關訓練的醫師處理,才能將傷害減到最低。目前已經上市的PD-1的藥物有兩個:Keytruda (學名:Pembrolizumab)及Opdivo (學名:Nivolumab)在2014年分別於美國及日本上市。現在Yervoy已經被美國核可在轉移性黑色素癌的第一線及第二線治療,Keytruda及Opdivo則是使用在Yervoy治療過後病情仍然惡化的轉移性黑色素癌患者。

因為免疫治療的巨大成功,CTLA-4 的發現者詹姆斯艾利森(James P. Allison)與PD-1的發現者本庶佑(Tasuku Honjo)獲得了第一屆唐獎生技獎的肯定。同時,免疫治療也因為CTLA-4與PD-1的成功,以及CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)等其他癌症免疫療法的發現而被科學(Science)期刊選為2013年度最重要的科學突破。然而,免疫治療的巨大成功只是一個開端。目前也有一些研究的初步報告可以看到併用PD-1跟CTLA-4的治療會有很好的療效。除了現有的兩個控制因子,針對新的控制因子開發治療藥物的研究也不少。在黑色素癌的治療當中,免疫治療的發展方興未艾。我們仍然期待之後的免疫治療能夠有更大的突破。

總結來說,2010年以後,黑色素癌的治療有了很大的改變。標靶治療及新的免疫療法都勝過傳統的治療。但是這兩者彼此之間使用的先後順序則尚未有定論,國外多數專家建議免疫治療因為有較佳的長期存活機會,所以可以優先選擇。而對於腦部轉移、病情快速惡化的患者則優先選擇標把藥物以期快速控制腫瘤惡化。臨床醫師會根據腫瘤的大小,轉移的部位,症狀嚴重度,病人的身體狀況與年紀作綜合的分析,以及健保給付原則來再選取適合的治療。只有在無法使用到這些新治療的病患,才會考慮到傳統的生物化學治療。

雖然目前在轉移性黑色癌的治療上有很多突破性的發展,但是在台灣,新藥物的使用仍然有很大的限制。第一個原因,是因為台灣最常見黑色素癌為肢端型黑色素癌,與西方國家並不相同。在西方,有超過50%的黑色素癌病患BRAF基因V600突變為陽性。但是,在台灣卻只有不到20%的黑色素癌病患有這樣的基因突變。因此,大部分的病患無法受益於標靶藥物的治療。免疫治療雖然不受限於特殊的基因突變與否,但其昂貴的藥費卻是一般民眾無法負擔的。最後,受限於健保尚未給付,患者只能靠進入臨床試驗取得免費藥品。因為以上的原因,目前台灣大部分轉移性黑色素癌的治療還是以傳統的生物化學治療為主。希望這些新的藥物能克服目前使用上的限制,在臨床上能廣泛使用,進而帶給病人最大的福利。

 


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