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抗癌新藥:Vinflunine

國立陽明大學附設醫院血液腫瘤科 王緯書醫師

引言
膀胱癌是全世界排名第九最常見的癌症,它好發於男性(佔77%),有63%的病例出現於發展中的國家。在歐美國膀胱癌佔所有男性惡性腫瘤的5%至10%的。吸煙是膀胱癌主要的危險因素,其他危險因素包括暴露在砷、芳香胺和苯胺染料(aniline dyes)。此外,好發於非洲和中東的部分地區的慢性血吸蟲感染與膀胱的鱗狀細胞癌亦有關聯性。病理型態為泌尿上皮或移形細胞癌(urothelial or transitional cell carcinoma; UC)佔95%的膀胱癌,其餘為鱗狀細胞癌和腺癌

大多數情況下,泌尿上皮細胞癌的表現為表淺性疾病,然而有15%-25%的病患會發展為侵襲性,侵犯較外層的肌肉層。對於局部晚期或轉移性疾病的治療,有兩個標準的一線化學治療方式,包括:MVAC(methotrexate, vinblastine, doxorubicin, cisplatin)和gemcitabine/cisplatin。然而病患的平均整體存活期(OS)以MVAC療法只有14.8個月以gemcitabine/cisplatin治療只有13.8個月。雖然很多患者由於體能狀況(performance status; PS)不佳,於第一線治療失敗時沒有辦法作進一步治療,但仍然有部分患者在疾病惡化時需要有效的二線治療。多個單一藥物及複方治療方式曾進行臨床試驗,單一藥物包括docetaxel、paclitaxel、pemetrexed、bortezomib和vinblastine,複方治療方式包含taxanes結合第二種藥物,如carboplatin或gemcitabine。然而研究顯示這些治療方式的療效均屬有限。

Vinflunine是一種新型的微小管(microtubule)抑製劑,研究顯示,以vinflunine單一藥物用來治療復發難治性(refractory)的泌尿上皮細胞癌有令人鼓舞的結果。本文介紹vinflunine的安全性和有效性,並將其與其他單一藥物和複方治療方式進行比較。

Vinflunine的藥理作用機制
Vinflunine是第三代長春花生物鹼,與其他微小管抑製劑相較,vinflunine的水溶性極高,因此沒有溶劑相關的過敏反應的風險。第一期臨床試驗顯示,vinflunine的平均半衰期為40小時,而其活性代謝產物4-O-deacetylvinflunine的半衰期為4〜6天。微小管組成細胞在有絲分裂染色體分離時所需的紡錘體,並且是長春花生物鹼以及紫杉醇類taxanes抗癌化學治療藥物的標的。Taxanes可穩定紡錘體,造成有絲分裂凍止,長春花生物鹼則經由阻止微小管蛋白質聚合,進而阻止有絲分裂進程。它會造成微小管解聚,破壞有絲分裂紡錘體,從而導致有絲分裂中斷和細胞凋亡。

Vinflunine與微小管蛋白質的相互作用方式與其他長春花生物鹼不同。它結合微小管蛋白質較不穩定,需要比其他成員高3至17倍的濃度來產生類似的生物效應。因此,它與微小管蛋白質的相互作用較為可逆,這些不同的結合特性造成vinflunine比其他長春花生物鹼有較低的神經毒性。Vinflunine卓越的抗腫瘤療效確切的原因目前尚不清楚,可能涉及較高的細胞內濃度與其他尚未確定的標的。

造成長春花生物鹼類藥物產生抗藥性的主要原因,是多重耐藥基因(MDR)的過度表現,其基因產物P-糖蛋白(Pgp)會將化療藥物排出細胞外。儘管vinflunine也會引起P-糖蛋白的表現,但在人類癌細胞株,包括白血病,乳腺癌和膀胱癌等細胞株,其交叉耐藥性的發生率遠低於其他長春花生物鹼。此外,植入P388鼠白血病細胞的小鼠對vinorelbine產生抗藥性的時間僅需11週,但對vinflunine則需長達36週的時間才會產生抗藥性。

除了抗細胞增殖的作用,研究亦發現,vinflunine具有破壞血管結構和抗血管新生的特性。2006年 Kruczynski等人發現,vinflunine可破壞毛細管樣結構的網絡,並抑制血管內皮細胞的遷移(migration)。在動物研究中,於小鼠脾內注射LS174T(腫瘤)細胞後投與vinflunine,可減少肝臟轉移性腫瘤的數目。研究亦顯示vinflunine比其它微小管抑制劑的抗癌活性更高。在植入了P388鼠白血病細胞的小鼠,相較於其他長春花生物鹼,vinflunine顯示最大的抗腫瘤活性和存活期。Hill等人將植入了一系列的人類腫瘤細胞的裸鼠,分別投與vinflunine與vinorelbine其總體反應率分別為64%(vinflunine組)與27%(vinorelbine組)。這些臨床前研究的成功,導致了臨床試驗的開始。

臨床試驗
Vinflunine已被評估作為許多不同癌症的治療,包括乳腺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、前列腺癌、胃癌、惡性胸膜間皮瘤和腎細胞癌等。建議劑量是320 mg/m2靜脈注射,每21天給藥一次。對於體能狀態較差的患者,或曾接受骨盆腔照射的病患,劑量減少到280 mg/m2。長春花生物鹼的常見毒性包括骨髓抑制和神經病變,以手指和腳趾末端的“手套和襪子”分佈的感覺異常為主。相較其他長春花生物鹼,vinflunine具有更好的安全性,因為它弱且可逆地結合微小管蛋白質,因此有較小的神經病變和非累積性的vinflunine相關的毒性,在大多數情況下,停藥後神經毒性便可緩解。

第一期臨床試驗
根據Bennouna等人所進行的一項研究,一共收案31例晚期惡性腫瘤病患,採用每3週一次,一次30至400 mg/m2 的vinflunine靜脈注射治療,發現其最大耐受劑量(MTD)為400 mg/m2。副作用主要為黏膜炎,便秘和短期的中性白血球減少,因此作者建議的適當劑量為350 mg/m2 ,每3週一次。2006年Johnson等人報告16例晚期固體癌類似的研究,vinflunine的投與方式為第1和第8天,10分鐘滴注,每3週一個療程,其最大耐受劑量(MTD)為每次190 mg/m2。作者建議適合未來研究的適當劑量為170 mg/m2,第1和8天給藥,每3週一個療程。

在泌尿上皮細胞癌第二期臨床試驗
Culine等人於歐洲收案51名嚴重泌尿道上皮癌的病患,他們對一線含鉑的化學治療沒有反應。患者接受320 mg/m2的vinflunine。其中九名病人(18%)達到部分緩解(PR),25名病人達到穩定無惡化(SD),因此總體疾病控制率(PR + SD)為67%。中位數反應持續時間(duration of response)為9.1個月,中位數無惡化存活期PFS為3個月。中位數總存活期OS為6.6個月。主要毒性包括45%的患者出現3-4級白血球低下,五名病人(10%)出現發燒的中性球低下,2人死亡與藥物的毒性有關。重要的是,本療法並未出現第3-4級感覺神經病變,也未出現3-4級的腎功能損害。

2009年Vaughn等人報告類似的研究成果,收案的病患亦為以含鉑的化學治療但失敗者。這些患者接受280 mg/m2的初始劑量,如果耐受性良好,在第二療程時將其提升至320 mg/m2。在175名患者中,有151名接受至少一個劑量的vinflunine,其中有22位達到PR(14.6%)和64位達到SD(42.4%),總體疾病控制率(PR + SD)為57%。中位數反應持續時間為6.0個月,中位數PFS為2.8個月,中位數OS為8.2個月。主要副作用為58%的病人出現3-4級中性球低下,貧血有16%。10例患者(7%)出現3-4級中性球低下合併發燒(5%)。相同的是,本研究並無患者出現腎功能異常。

在泌尿上皮細胞癌的第三期臨床試驗
有了這兩個第二期臨床研究的基礎,Bellmunt等人接著進行了一項隨機、多國、第三期臨床試驗,比較vinflunine和最佳支持治療(BSC),作為病患在含鉑化療藥物失敗後的第二線治療。共收案370位患者,253位隨機分派至vinflunine + BSC組,另117位病患隨機分派至BSC組。患者若ECOG體能狀態(PS)為0分者,給予320 mg/m2的vinflunine,患者若曾接受骨盆腔照射或ECOG評分為1分者,給予280 mg/m2 的vinflunine。結果發現vinflunine + BSC組比BSC組有至少2個月的存活期延長(6.9比4.6個月; P =0.040)。一共有十六位(8.6%)患者達到PR,且其中位數反應期間為7.4個月。

Vinflunine在泌尿上皮細胞癌治療方面的角色
是否有足夠的證據來推薦vinflunine作為對cisplatin治療無效的泌尿上皮細胞癌患者的第二線治療?目前單一藥物做為第二線治療的研究,大多數均為第二期的臨床試驗,但並沒有表現出令人印象深刻的反應率(0%-27.7%)、中位數TTP、或存活期。標靶藥物,例如bortezomib和lapatinib的療效亦不佳。此外,多數研究的患者數目均較為不足,因此很難得出關於療效方面的結論。Vinflunine是唯一在一項隨機對照第三期臨床試驗中證明其療效和安全性的藥物。

組合式化學治療通常可提供較高的反應率和較長的存活期,因此在評估vinflunine的潛在療效時必須加以考慮。Gemcitabine/paclitaxel是研究較為廣泛的組合式化學治療方式,特別是在日本。在不同的劑量和打法下,其反應率從30%到70%不等,中位數存活期從10.3到14.4個月。其主要的3-4級毒性除了造血系統之外,還包括周邊神經病變和過敏反應。Paclitaxel/carboplatin的組合也有相當好的反應率,但大規模的研究發現其存活方面的表現是最差的,此外,此療法的毒性相當明顯,包括64% 3-4級血液毒性,以及25%的神經毒性。考量有較多的患者參加第二期臨床試驗及其療效和安全性數據,以及第三期臨床試驗的資料,似乎有足夠的證據支持的第二線治療使用vinflunine。可以設計隨機分配臨床試驗,將vinflunine與組合式化學治療最常用的,如Gemcitabine/paclitaxel和paclitaxel/carboplatin加以比較。

結論
Vinflunine是第一個進行大規模臨床試驗用作泌尿道上皮癌的第二線治療的藥物,第二期和第三期臨床試驗共有超過500例患者進入研究。在這些研究中,vinflunine展現出治療活性,更重要的是,其副作用是可以接受的,vinflunine提供這類患者安全和適度的療效,作為對cisplatin治療無效的泌尿上皮細胞癌患者的第二線治療是很好的選擇


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