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從生技股基亞的股票下跌~談民眾對癌症新藥發展的正確認識

馬偕醫院血液腫瘤科 張明志主任

新藥的開發在西方的醫學領域裏一直是方興未艾的,因為疾病一直治不好,不能斷根,原來的藥副作用大,不方便性等都是原因。再者,西藥都有10年不等的專利期以保護原開發製藥公司,等專利期過了,許多學名藥相繼競爭,價格下降很多,原廠的利潤大幅縮小,從市場淡出,這是西藥界的物競天擇。過去原開發廠的研發成本較低、人事費用少、化學結構之設計合成的難度較低、研發時間較短、且臨床試驗法規比較寬鬆、同時可比較的標準治療不是那麼難勝出,所以我們看到很多高血壓、糖尿病、高血脂、安眠藥、抗憂鬱症、止痛劑、抗風濕免疫的藥不斷問世,而且價格愈來愈高,抗癌的藥也不例外,重要的分水嶺在1990年,幾乎化學治療最優秀的藥都到了一個瓶頸,在歐洲紫杉醇、Alimta問世之後,其實已經沒有傳統對抗DNA合成,抑制癌細胞分裂增生的化療藥,取而代之的是所謂轉譯醫學,阻斷癌細胞生長的訊息的分子生物學的發展。換言之,就是俗稱標靶治療(targeted therapy),用藥大體分為兩類,抗腫瘤標記的單株抗體,如mebthera (莫須瘤rituximab)、herceptin(賀癌平tratuzumab)、avastin(癌思停bevaeizumab)以及對抗癌蛋白的小分子的抑制劑,如治療肺癌的iressa(gefetinib 艾瑞莎)、tarceva
(erlotinib)及治療腎臟癌、肝癌的nexavor(sorefinib),sutent(腎臟癌、GIST腸胃道基質瘤),Afinitor(temsirolimus,腎臟癌)還有慢性骨髓性白血病的glivec(基立克 imatinib)及tasigna(nilotinib 泰息安),sprycel(dasatinib 柏萊)。

這些藥物從每個月台幣6萬多到20萬左右,目前抗多發性骨髓瘤的藥velcade(萬科,屬於蛋白質體抑制劑)及Lenalidomide(瑞復美,屬於免疫調節藥物) ,若合併使用,每個月藥費超過30萬台幣,抗血癌的藥vidaza(開發10年多健保才給付),每個月健保價超過25萬。

最近將問世的 idelalisib治療慢性淋巴球性白血病,口服劑型,每個月初估1萬美金以上。上述這些藥除了慢性骨髓性白血病因設計阻斷Bcr/Abl腫瘤基因非常成功,預估長期存活超過20年,等於將近治癒外,其餘標靶藥物皆無法根治疾病,多數延長疾病惡化期從2.5個月到24個月不等,其中多數的好處是改善生活品質。換算成癌末的新藥代價每年約200到300萬元台幣。

這些抗癌藥雖治不好疾病,但每年新增的病例實在太多,如台灣的大腸直腸癌、肺癌、肝癌都超過1萬名,乳癌也有7千名,其中第三期以上者都很有機會用到上述新藥,所以是製藥工業必爭之地。但是目前台灣最貴的藥是治療陣發性夜間血尿症的注射劑,每位成人每年約一千四百萬台幣,且終生需要注射,以換取減少血栓的發生及輸血的依賴。

為何這些抗癌藥治不好又偏偏賣得這麼貴?美國的商業文化佔主導的地位,人命關天,每條生命都是無價,所以癌末更難治療,他們定義的 Quality life year約值美金10萬元是參考標準,然而台灣所得是美國的1/3,卻是作同級的醫療,所以台灣健保/國人GDP是全世界最高,因為沒有落實部份分擔的成數。

吾人不禁要問為何美國FDA會核准這麼昂貴的新藥上市,有一部分藥的療效是因改變統計方法過關的「也就是真正效益標準較便宜的治療 所差無幾」。他們的座右銘是失敗為成功之母,將來會愈做愈好嘛!嚐鮮價當然也不能訂得太低,以便後來生產的藥才有更好的定價,說穿了就是資本主義的經濟理論,必須維持一定比率的通貨膨漲,經濟才會發展,否則每個人知天安命,安貧樂道,搞經濟及投資的人只能喝西北風,所以股市指數必須緩步上揚。君不見台灣指數九千多點,法國及德國指數遠比我們低,可見台灣市場本益比太大的,很多是不健康的地雷股。

歷史不斷重演經濟泡沫化,終於台灣的生技股成為投資標的,不過六、七年就開始上演泡沫化的化學實驗,其實一點也不難想像。全世界那麼多的製藥工業先進國如美國、瑞士、德國、英、法、日,投入這麼多的資金,成功的寥寥可數 。

肝癌是最難治療的癌症之一,其血管分布最高且有雙重血管供應,非常有利於肝癌細胞的生長、轉移,其血管栓塞的合併症也最多,要成功開發新藥比肺癌、大腸癌用藥都困難。

其p188三期臨床試驗在雙盲設計解盲之前無人知曉此藥之前途如何,但股票卻令人驚奇的往上攀頂,成為另類奇蹟,這只能說投機期望值太高,也就是對此市場極不熟悉,對癌症治療的前景過份樂觀,我們仍然相信未來五十年,多數晚期癌症仍是不治之症。

開發一個新藥約美金十億元,若說投資台幣五十億元資本額,想要生產蛋白質體抑制的藥物,你說可能嗎?應該也是學名藥的工廠,全世界學名藥廠義大利及印度很多,台灣投資客都做好功課了嗎?或是懂了些入門、吃了點甜頭,就可以加碼買進了嗎?其實多數原開發廠規模也不大,但原開發團隊一流,將來也是被大藥廠買斷,如輝瑞、羅氏、嬌生、諾華等。也就是投資國外的藥廠比投資台灣的生技公司多了份保障,但是仍有許多失敗的第三期臨床實驗,大藥廠只好認賠。

其實有許多進入第二、第三期臨床試驗的新藥,因前段療效似乎不錯,但最後存活一觸及副作用太大都宣告失敗,反應最近的例子,就是ponatinib作為三線用於慢性血癌的病人,發生了嚴重末梢血管栓塞合併的比例偏高而被FDA否決。

或許台灣最近研發的腎臟癌、胰臟癌、肝癌、乳癌的新藥,將接受最嚴格的第三期臨床試驗。只要美國FDA核准才算成功一半,有些核准後亦可能日後證實效果不佳的藥也不少。當然通過FDA核准後,臨床醫師的接受度才是最重要的挑戰。醫師不愛用,或有更好的選擇,或是數種處方比較後不能勝出者,也會從市場上被淘汰。只能說進入臨床試驗只是初步一回事,能上市的機會不到5%則是另一回事。

小兵立大功,小投資額能開創抗癌的大勝利,這有點類似童話故事,讓我們拭目以待。投資、投機不就是想看奇蹟,門票賣完了,有沒有奇蹟或許是驚鴻一瞥就各自觀賞。古巴最近研究肺癌疫苗,也在中國批准做臨床試驗,古巴的煙草世界獨步,他開發的疫苗行嗎?

基本上有三個主要的問題:1.肝癌是否有疫苗、標靶藥可以治得好嗎?2.台灣有沒有曾經成功研究新藥的團隊,而非素人團隊?有過去的成功經驗,才有功勳可以相信將來也有再次成功的機會。3.有沒有足夠的資本?美國人400億研究一個新藥,台灣該投資多少才能達成,我們就可以清楚瞭解它成功的機會有多少了。以上三點都必須同時具備才有成功的可能。

個人以為台灣藥界資本額罕達五十億以上者,卻計畫達到世界一流的製藥水平是令人相當難以理解的,若真有前景不錯的第二期臨床試驗,或許已被外國大藥廠看中而收購了;國外確實有小的研發藥廠成功的「案例 」,台灣或許有一天也能成為台灣之光。

生技股的成敗分野很大,比電子股還難評估,所以基本上投機性也比較強。假如說人都怕死,某個新藥有潛力是很容易在小股本的市場上操作,放眼未來,能成功的抗癌新藥仍然不到1/100,雖然在Pipeline中洋洋灑灑,投資客的夢卻越做越大。

生技股尤其是抗癌類的藥,成功的機率不大,但成功的產品獲利是可觀的,但同樣的專利期也很有限。有些抗癌藥雖成功上市,但醫療市場反應不佳,不能成為抗癌主力,很快的專利期也過了,這種例子也不少。

結語
抗癌藥物的研發是困難的,臨床醫學的挑戰很險峻,2000年以來眾多的新藥中,成功的畢竟不多,有些抗血管新生的標靶藥物,至今臨床效益仍備受質疑,提早使用無法根治癌症,晚期使用只能延長餘生。或許我們要重新審查健保給付的門欄,或參考英國NICE保險制度,把錢用在刀口上,嚴選對健康有實質益處的藥物。生命無價或是天價?應有所斟酌。

最後癌症的發生是細胞衰老的象徵,是造物者讓生物告別有情世界的警鐘,是細胞中物競天擇的宿命。醫療科技也只是瞎子摸象,有太多的基因突變發生於生病前、治療中及生命末期,永遠有發現不完的基因、治癌的路徑比網路更複雜,分子生物的新醫學科技,仍舊是道高一尺、魔高一丈的小法寶,人們只要抱著不想死的決心,生技醫學就永遠有市場,但不一定讓多數人可以渡過更好的餘生。
 

 


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