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惡性腦瘤的藥物治療

中國醫藥大學附設醫院 血液腫瘤科 白禮源醫師

腦部裡面的腫瘤有很多種,有一些是在中樞神經系統的淋巴瘤,有一些是從其他部位的原發性腫瘤轉移過來,另外有些則是腦部細胞長出來的腫瘤,包括星狀細胞瘤(astrocytoma)、寡樹突膠質瘤(oligodendroglioma) 、神經膠質母細胞瘤(glioblastoma)、室管膜瘤(ependymoma)、腦膜瘤(meningioma)等,今天我們要談的是後面這些原發於腦細胞的腫瘤,也就是俗稱的腦瘤。腦瘤的發生率在全世界每十萬個人約有4至5個病人,在台灣原發性腦瘤一年約有兩千位左右,這裡面15-20%發生在15歲以下的小孩,是兒童發生率第二高的腫瘤,僅次於血癌。

腦瘤的預後和細胞型態以及是否能手術切除有很大的關係,以低惡性度的星狀細胞瘤和寡樹突膠質瘤為例,病人平均存活時間可達6年以上;如果是再生不良型的寡樹突膠質瘤,平均約可活3年;而最惡性的神經膠質母細胞瘤病人的預後就很差,平均來講只有15-18個月。

腦瘤的治療方式包括外科手術切除、放射治療、藥物治療、以及同步放射化學治療。治療方式會依不同的細胞型態、不同的惡性度和侵犯位置而有不同。腦瘤依惡性度可分為grade I、grade II、grade III和grade IV。Grade I的腦瘤例如pilocytic 星狀細胞瘤,以外科手術切除,若切不乾淨才會考慮加上放射治療。Grade II腦瘤例如瀰漫型星狀細胞瘤或寡樹突膠質瘤,一般也是以手術為主,手術完後可以考慮是否加上放射治療。Grade III則包括分化不良型星狀細胞瘤或分化不良型寡樹突膠質瘤等,若是可以切除,仍以手術為主,術後再加上Wafer,這是一種含有化學藥的藥片;如果無法手術切除,則必須做定位切片診斷,之後再進行放射治療,化學治療或者同步放射及化療。Grade IV大部分是多型性膠質母細胞瘤,目前的標準治療模式是同步放射及化療,之後再接續化學治療。然而如前所述,即使有這些方法,對神經膠質母細胞瘤來講,預後還是很差,很多病人在診斷初時就發現無法切除乾淨,即使切除,復發機會很高。接下去我們要談的藥物治療主要就是針對最惡性的神經膠質母細胞瘤。

腦瘤的藥物可以大分為化學藥物以及標靶藥物,簡述如下。
一、temozolomide:對於罹患神經母細胞瘤的患者,有一個臨床試驗證實,如果在放射治療時同步加上temozolomide,治療6週結束後,再接著6個療程的temozolomide,結果發現有加上temozolomide的病人,比僅僅使用放射治療的病人存活較久,平均存活時間為14.6個月,優於單獨放射治療的12.1個月。後續有其他研究也證實同樣的結果,因此,放射治療加上temozolomide現在已經是神經母細胞瘤的標準治療。當然對於復發或者已經無法再進行放射治療的病人,temozolomide也是標準的選擇之一。

二、carmustine:carmustine這個藥物使用在神經母細胞瘤惡化中的病人,可以使6個月的無惡化存活率達17%,平均無惡化時間為13.3個星期。雖然有些醫師覺得carmustine的毒性偏大,但它仍是腦瘤治療的選項之一。

三、其他的化學藥:其他會使用在復發型的腦瘤化學藥物包括irinotecan、topotecan、carboplatin、etoposide、ifosfamide、cyclophosphamide、docetaxel等都有人使用,但是效果仍屬有限。

四、標靶藥物bevacizumab:近幾年來,很多標靶藥物也被用在腦瘤的臨床試驗中,其中最成功的就是bevacizumab,它是一種血管新生的抑制劑,在轉移性大腸癌、肺癌和卵巢癌等,已被證實都具有不同程度的效果。在一個腦瘤的臨床試驗當中,對於已經使用過傳統藥物,包括temozolomide等、仍持續惡化的病人,一組病人給予bevacizumab加上irinotecan化學藥物,另一組病人只給予bevacizumab。結果發現在單一使bevacizumab這組中,42.6%的病人在6個月內疾病並未惡化,而且平均存活時間達到9.2個月,而加上irinotecan並沒有使療效更好,因此單一使用bevacizumab就成為腦瘤拯救治療的標準治療之一。

五、其他標靶藥物:此外尚有許多非化學治療藥物也曾被使用在腦瘤的治療,比如retinoids、tamoxifen、tipifarnib,甚至上皮生長因子受體(EGFR)的抑制劑等都有一些臨床試驗,但這些藥物的效果都非常有限。

雖然有許多種化學藥物在腦瘤病患使用,但是整體的反應率或是病人的存活時間仍然進步有限。臨床試驗研究學者一直想要了解為什麼腦瘤細胞對於化學藥物的反應不好,他們發現主要的因素就是抗藥性的問題。有些腦瘤細胞會有MRP或Pgp等藥物幫浦蛋白,這些分子會把化學藥物快速排到細胞外,使藥物無法在細胞內停留作用;有些細胞帶有高表達的抗氧化物glutathione(GSH),這些抗氧化系統可以減少細胞內的傷害;有些細胞在MGMT的promoter位置去甲基化,這個去甲基化使得MGMT分子表達增加,而MGMT是代謝許多化學藥物的酵素,因此MGMT增加會使得化學藥物效果變差,這些都是腦瘤細胞對化學治療反應不佳的可能原因。除了傳統化學藥物以及標靶藥物以外,目前認為還有進步空間的是細胞免疫治療,相信未來會有更多的資料可供我們參考。

總結來說,對原發性腦瘤的治療,隨著手術的進步、放射定位精準度的提升、化學藥片的植入、temozolomide以及bevacizumab的引入,目前的治療成績已經比以前要好,但是對於grade IV神經母細胞瘤的治療仍有待改善。希望未來在腦瘤的治療研究方面,會有更多的標靶藥物進行,也可能在針對腦瘤細胞化學藥物抗藥性上有更大的突破。


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