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Bendamustine—血液惡性腫瘤的新主力

張明志醫師

我們知道傳統化學治療藥於千禧年前後幾乎沒有重大的突破,所謂的”新藥(Novel agents)”大多是分子標靶藥物或免疫調節劑及單株抗體,我們已經很久沒看到”對抗DNA合成”的化學藥物,十多年來僅有少數”對核苷酸抑制”的新藥撐住了化療的旗子,如Fludarabine,Decitabine及Azacitidine。此類藥物又稱為Nucleoside analogue核苷酸類的拮抗劑,對於白血病及骨髓造血不良症有一定的重要性。然而早在1960年代東德仍是共產國家時,即已經開發新機轉的化療藥物:Bendamustine,但直到1990年代東西德統一後才被西方國家找到並且深入研究; 它的分子結構式綜合了羥基鹽的支鏈(類似於傳統化療藥物cyclophosphamide)以及另一端為核苷酸抑制劑的支鏈(類似於Fludarabine),所以是一種雙功能的化療藥,後來也證實Bendamustine同時藉由上述兩種支鏈產生對抗腫瘤的治療效果,且療效卓越。筆者認為Bendamustine的雙功能結構是非常聰明的設計。
    原本東德是較為貧窮的東歐共產國家,使用傳統CHOP治療組合治療惡性淋巴瘤是標準選擇,但價格比較昂貴。Rummel等人在東德進行臨床試驗發現對於瀰漫性大細胞淋巴癌(DLBCL)或結節性淋巴癌(FL)而言,單打Bendamustine的療效與CHOP方案相比,無論是總體反應率(ORR),疾病惡化期(PFS)及長期整體存活期(OS)是相同的,並無統計學上的差別,初步證實Bendamustine的療效。
    目前進行的新研究為使用Bendamustine+Rituximab(BR)對比標準治療R-CHOP於新診斷或復發性頑固性DLBCL患者,或者挑選老年患者(>65歲)使用Bendamustine加上Lenalidomide及Rituximab比上傳統R-CHOP治療組合。基本上Bendamustine對老年人或體能差的病人,可以降低化療的毒性,增加這類患者使用化療藥物的耐受性。

慢性淋巴球性白血病(CLL)的應用:
慢性淋巴球性白血病CLL為Bendamustine應用較熱門的疾病。我們知道CLL依危險因子可區分三群:其中染色體變異,疾病分期Stage C,合併淋巴腺腫大都屬於預後效果較差,平均存活不到四年的病患族群,治療上須積極並且早些接受治療(go-go strategy)。以前的CLL治療系以CVP或CHOP治療組合為主流,後來健保開放Rituximab,所以R-CVP或R-CHOP可用於高危險群病人,但完全緩率(CR)罕達20%以上,目前從西方國家CLL-8與CLL-9臨床研究中發現,核苷酸抑制劑的角色很重要,由於 Fludarabine及Bendamustine都具備核苷酸抑制劑功能,所以FCR(Fludarabine+Cyclophosphamide+Rituximab)及BR(Bendamustine+Rituximab)化療組合成為目前的主力。整體反應率(ORR)提高至65%~78%,完全反應率(CR)約29%,而無疾病惡化期(PFS)則達64週~88週。

Bendamustine的優勢在於血液毒性及感染率比較少,尤其是第一線使用Chlorambucil後惡化的病人,有相關文獻間接顯示Bendamustine副作用低於Fludarabine,但兩種藥都是很優秀的第二線首選藥物,目前台灣健保亦核准Bendamustine用於第B與C期病人的第一線,或復發惡化病人的第二線治療。
從化學結構上分析,Bendamustine的功效等於Fludarabine加上Cyclophosphamide,換句話說,BR(Bendamustine+Rituximab)的功效也類似於FCR(Fludarabine+Cyclophosphamide+Rituximab),但是臨床上德國人在CLL高危險者第一線首選仍是FCR,因為FCR的臨床研究最充足,所以身體體能良好者(Fit Group)或可以選FCR。然而在台灣B肝帶原者多,FCR所產生之不良反應、肺部功能缺損及感染增加都是其隱憂,但BR組合是否更合適仍值得討論。選擇BR對年齡年長超過75歲病人(Unfit group)是值得推薦的,目前英國的CLL第一線仍是Chlorambucil加上Rituximab而BR也是第二線的選擇,畢竟R-CHOP對老年人而言的副作用稍多,確實多了一些擔憂。
BR組合與R-CHOP在和緩性結節型淋巴瘤之臨床比較上,各方面數字如ORR、PFS、OS都是差不多的。
值得一提的是在德國G CLL SG的研究中,收集先前對Fludarabine治療失敗或復發患者給予BR治療組合,結果顯示仍有七成多的整體反應率(ORR)而完全反應率(CR)也達14.5%。其中染色體異常(17p deletion)者之整體反應率(ORR)也達44%,我們必須注意,合併Rituximab使用時Bendamustine的劑量是70mg/㎡ d1-d2 而Rituximab在第二療程後須提高至500 mg/㎡。但最近的第三期BR比上FCR的大型研究中 Bendamustine的劑量為90 mg/㎡ d1,2。

另一臨床三期試驗證實Bendamustine單一治療的無疾病惡化期(PFS)達到21.6月,遠超過 chlorambucil的平均8.3月。所以說Bendamustine幾乎取代了chlorambucil的治療首選位置,但或許可以說chlorambucil更適合用於低風險(low risk)或是不需要積極治療(slow go strategy)的CLL病人,這類病患本身症狀不嚴重,腫瘤不大,其自然存活期較長,或許也比較不需要Bendamustine或Fludarabine作為第一線的積極治療。若病患有明顯症狀、溶血、疾病第C期,淋巴結腫大者,須有另外更積極的治療策略(go-go strategy),那麼Bendamustine儼然是新主流及新典範(paradigm),可以取代傳統的chlorambucil、CVP、CHOP。

對於復發及頑固性CLL,其預估生命存活期1~2年內者,目前研究重點在於選擇什麼藥搭配Bendamustine--換句話說係以Bendamustine做為核心骨幹(back bone)。其中新一代的抗CD-20抗體,CAL-101,  Ofatumumab,或是蛋白質抑制劑Bortezormib,或免疫調整劑(如Lenalidomide)正在進行phase II 人體臨床試驗,MD Anderson則正在做FBR(Fludarabine+Bendamustine+Rituximab)於未曾接受治療的CLL,都是值得期待的。

和緩性非何杰金氏淋巴瘤(iNHL)的應用:
早期phase II人體臨床試驗中,對R-CHOP失敗的和緩性非何杰金氏淋巴瘤病人接受單一Bendamustine治療,總體反應率(ORR)可達75%,其中完全反應率(CR)約17%,無疾病惡化期(PFS)約9個月(先前對化療並未產生抗性者,無疾病惡化期約11.5月)。所以Bendamustine對於先前曾使用Rituximab治療,並且產生抗性的病人,仍有很好的療效,但值得注意的是,這些臨床試驗的病人來源比較複雜:有lymphomacytic lymphoma,有mantle cell lymphoma或MZL(邊緣帶淋巴瘤)及不同的FLIPI 風險指數。

有些小型研究在類似族群中使用BR(Bendamustine+Rituximab)方案,其無疾病惡化期(PFS)可達24個月(ORR=92%)。另外一種有效好組合係由Weide等人提出-- Bendamustine合併Mitoxantrone與Rituximab,其治療總體反應率(ORR)可達86%,完全反應率(CR)達35%。但仍應注意合併Mitoxantrone是否也同時增加其毒性?另從部分和緩型淋巴癌臨床試驗結果顯示,BR(Bendamustine+Rituximab)表現仍然比FR(Fludarabibe+Rituximab)突出。一個大型的STiL II試驗研究曾接受一線治療之和緩型淋巴癌患者接受第二線BR或者FR治療,總共收案219名,並分析其中208人,BR組平均無疾病惡化期(PFS)可以達到30個月,對比FR組僅11個月,明顯改善預後效果(HR=0.51 , P< 0.0001)。
 
既然BR很有效,那麼提早到一線治療和緩性淋巴癌會如何? 一個研究收錄了549名病人,主要是第四期,55%為Folliculor  lymphoma(濾泡性淋巴瘤),20%為Mantle cell lymphoma(被套細胞淋巴瘤),平均年齡64歲,探討BR與R-CHOP標準治療誰比較好。試驗結果顯示,兩者的總體反應率(ORR)類似(93.8%比93.5%),但完全反應率(CR)明顯為BR較佳(40.1%比30.8%,P=0.03),此外無疾病惡化期(PFS)也明顯為BR較優異(69.5比31.2月,P=0.0002),但目前觀察近四年,卻沒有整體存活期(OS)的明顯差異。然而,BR相較於R-CHOP的副作用比較少,所以整體看來BR在和緩性淋巴癌的歷史地位,或許已經確立。(Eur JMed Res 2010:15:13-19)

多發性骨髓瘤(MM)的應用:
既然Bendamustine 對B細胞淋巴瘤有效,那麼對lymphoplasmacytic lymphoma也會有效,若延伸到相似的myeloma骨髓瘤應該也會有效,這是學理上的假設。實際上在現實世界中德國率先做了這項嘗試,回溯性分析2000年到2005年德國單一醫學中心39名二線以上失敗的多發性骨髓瘤病人,其中64%接受過自體幹細胞移植,54%為對先前治療產生抗性者,給予Bendamustine,平均劑量為100 mg/㎡(80~150)連續2天,其中1/3為單一治療,2/3合併類固醇,試驗結果整體反應率(ORR)為36%,預後效果與年齡及是否接受過骨髓移植無關,平均無疾病惡化期(PFS)為7個月,整體存活期(OS)為17個月,治療所產生之毒性問題不大,相較於一般標準治療Bortezormib,兩者治療後的無疾病惡化期(PFS)差不多;與APEX trial 2005比較,則稍遜於Lenelidomide治療組合。所以或許可以考慮以VD(Bortezomib+Dexamethasone)的基礎上再加上Bendamustine成為BVD組合(Bendamustine+Bortezomib+Dexamethasone),或Rd(Lenalidomide+Dexamethasone)基礎上加Bendamustine成為BRd(Bendamustine+ Lenalidomide+Dexamethasone),未來取代CyBord B 或 CRd作為骨髓瘤第三線救援治療。此外,單獨使用Bendamustine於骨髓瘤患者身上也有相關文獻證實療效,且試驗結果顯是血液毒性不大,也是另一個治療選擇。

相較於Bendamustine普遍應用於慢性淋巴球性白血病(CLL)與非何杰金氏淋巴瘤(NHL)患者上,此藥物在骨髓瘤領域的應用,仍須更多試驗證實其地位,我們非常期待他未來能夠更普及應用於骨髓瘤。

最近在2013年11月連續發表兩篇Bendamustine 加上Velcade, Dexamethasone用於復發及頑固性多發性骨髓瘤(MM)的病人。奧地利的Ludwig領導的團隊收錄了79名病患,用BBD (Bendamustine+Bortezomib+Dexamethasone)化療方案。結果顯示平均31天達到反應,反應率達61%`,其中35.4%達到非常好的部分反應(VGPR),無惡化存活期(PFS)為9.7月,整體存活期(OS)為25.6月。統計分析高危險群與中低危險群,並無特別差異,或可解釋為BBD可以克服危險不良的染色體或基因。
同時間義大利團隊發表了75名同樣後線的病患,用BBD 類似方案,但稱之為「BVD」,整體反應率(ORR)達71.5%,其中34.5%達到非常好的部分反應(VGPR),無惡化存活期(PFS)16.5月(但曾經用過velcade, lenalidomide的PFS為9個月)。主要副作用為血小板低下(30.5%)、顆粒性白血球(ANC)過低(18.5%)、感染(12%)、末梢神經炎(8%)。

兩篇的成果非常相似,都有亮眼的成績。BVD化療用於復發及頑固性多發性骨髓瘤(MM)的病人,做為救援治療或許是目前可行的最佳方案。我們樂見BVD 來PK 新藥carfilzomib, pomalidomide。


結論:
Bendamustine是化學治療藥物的一股新趨勢,它穩固了化療的重要地位 ;我們不能說它獨一無二, 但合併單株抗體或其他分子標靶的訊息阻斷 , 已經成功地立下了典範, 尤其應用於慢性淋巴性白血病(CLL)及和緩性非何杰金氏淋巴瘤(iNHL). BR連線也為血液科醫生的新主力, 或許將來配上CA-101、 Idelalisib等上市新藥可以開啟另外的新曙光。這其中適當地調整劑量,相信可以更有效提高療效與延長存活,同時達到減少副作用的效果。

參考文獻
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10.Offidani M et al. Efficacy and tolerability of bendamustine, bortezomib and dexamethasone in patients relapsed refractory multiple myeloma. Blood cancer J 2013 Nov 22


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