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自然殺手細胞治療現況

台北榮民總醫院血液腫瘤科 李育庭醫師

前言
癌症的治療是多面向的,除了手術治療、傳統化療、放射治療,近年來比較蓬勃發展如標靶治療和免疫療法。過去醫學家們一直在探討癌症與免疫機制的關連,並期待有朝一日能利用這些免疫機制去對抗疾病。目前在免疫療法上已有一些突破,例如惡性黑色素瘤在治療上有新的藥物 (Ipilimumab),其作用機轉便是增強T細胞功能,已達到治療癌症的效果。自然殺手細胞治療也算是利用免疫機制的一種治療方式,惟其治療仍在臨床試驗階段。本文將說明目前自然殺手細胞治療之進展及可行性。

自然殺手細胞的功能
人體的免疫系統複雜而多面貌,自然殺手細胞(簡稱NK細胞)只是免疫系統其中一環。NK細胞的功能主要有:分泌細胞激素或是發炎物質、直接毒殺變性細胞(如被病毒感染的細胞或癌細胞)、啟動了細胞凋亡(apoptosis)反應。另外,NK細胞表面也有免疫球蛋白G(IgG)的受體,配合免疫球蛋白,能更有效率地殺死目標細胞。

既然NK細胞功能如此強大,那麼NK細胞如何辨識敵我?這裡必須要說明一下。人體的細胞都會有「主要組織相容性複合體(major histocompatibility complex,簡稱MHC)」,MHC有豐富的多基因性,因此每個人擁有的MHC都不同;MHC又分第一型跟第二型,正常細胞都會表現第一型主要組織相容性複合體(MHC class I),人體免疫細胞(包括自然殺手細胞)藉此來辨識敵我。

抗原和第一型MHC的結合會刺激淋巴T細胞的活化而產生免疫防衛功能。自然殺手細胞則否,反之當它偵測到細胞沒有相合的第一型MHC,即視如寇讎,就地正法。舉例說明,當變性細胞出現時(如癌細胞、病毒感染的細胞),其產生的抗原(如病毒抗原)會和第一型MHC結合,此時淋巴T細胞接受到訊息而被刺激活化,並藉此複合體辨識出變性細胞而予以攻擊。少數的變性細胞選擇不表現第一型MHC,以躲避淋巴T細胞之追擊,接著NK細胞便上前補位予以重創。因此T細胞跟NK細胞隱約有相輔相成,互補之功能在。

自然殺手細胞治療癌症的理論基礎
NK細胞治療癌症的理論基礎建立在前面所提到NK細胞的作用。因此自然殺手細胞治療,最重要的一點就是:自體的NK細胞沒有效,在動物實驗業已被證實,只有異體的NK細胞才有治療療效。換句話說病人捐贈收集的NK細胞其實都是為人作嫁衣,他人捐贈的NK細胞才有幫助。

這該怎麼解釋呢?答案很簡單,因為病人的癌細胞跟NK細胞都是系出同源。少部分的癌細胞或許不表現第一型MHC而被NK細胞所偵測攻擊,然而絕大多數的癌細胞還是表現與NK細胞相合的第一型MHC,病人自體的NK細胞仍然把這些癌細胞當作自己人,而任其發展。只有當病人輸注異體的NK細胞時,這些外來的NK細胞所辨識第一型MHC與病人不相合,異體的NK細胞就會把病人身上所有的細胞(癌細胞,當然也包括正常細胞),當成壞人予以攻擊破壞。然而也不是所有異體的NK細胞都會有幫助,更細節的部份是需要檢驗捐者跟受者的殺傷細胞免疫球蛋白樣受體(Killer cell immunoglobulin-like receptors)表現。

自然殺手細胞的臨床試驗結果
NK細胞治療有一些第一期或是第二期臨床試驗的發表結果,因為其實驗目的之故,這些試驗的研究重點著重於治療的毒性與副作用,於治療效果並未多加著墨,可惜在固態性腫瘤上,普遍的成果看起來並沒有使人驚嘆的療效。

在血液性腫瘤當中,NK細胞治療急性骨髓性白血病,似乎有一些幫助。Miller教授在NK細胞治療急性骨髓性白血病這個議題做了一些臨床試驗。針對頑固型或是復發的急性骨髓性白血病的患者,單獨用NK細胞治療僅有二成的病人有治療反應,然不多時便會復發;近年來Miller教授使用Denileukin diftitox(一種抗癌藥)搭配NK細胞治療可以提高反應率至五成。Miller教授發現自然殺手細胞治療還是無法根治急性骨髓性白血病,但是可以幫病人多爭取一點時間來配對做異體造血幹細胞移植,前者是輔助的治療,後者才是治癒病人讓病人長期存活的根本辦法,本末不可倒置。

發展困境
自然殺手細胞治療面臨最大的困境就是:沒有人知道應該輸注多少數量的NK細胞。再者輸注的NK細胞究竟是曇花一現,消耗殆盡就沒了,抑或是能在病人體內建立灘頭堡,不斷提供抗癌的生力軍?這些都是未知之數。既然沒有任何一個醫學家知道應該要輸注多少數量的NK細胞,因此於情於理,目前大家認為輸注的細胞數量是多多益善,有備無患。可惜NK細胞在人體每次可收集到的數量極少,所以收集到的NK細胞必須經過實驗室培養,或是外來給予細胞激素才能增加數目。魚與熊掌不可兼得,NK細胞經過培養後,數量雖然提上來了,但是品質卻下降了,靠培養出來的NK細胞往往已是日薄西山,強弩之末,一旦脫離培養的環境旋即便會凋亡或是失去功能。如果實驗室培養的結果不良,從捐者身上反覆收集,多收集幾次呢?此時面臨到則是細胞儲存的難題,經過冷凍再解凍的NK細胞不論是品質還是數量恐怕都會喪失而不堪使用。

未來醫學家們如果要繼續發展NK細胞治療領域,如何培養NK細胞數量以及增進NK細胞功能是必須要克服的難題。增進NK細胞功能方面已有一些探討,此前提到的Miller教授使用Denileukin diftitox搭配NK細胞治療,Denileukin diftitox即是一種間接增加NK細胞功能的藥物。另外利用基因工程,將嵌合抗原受體(Chimeric antigen receptor)植入NK細胞也是新的治療概念。

結語
近年來儲存幹細胞或是儲存組織的生技公司如雨後春筍般地冒出來,從早期的臍帶血,到近年來的免疫細胞、成人周邊造血幹細胞,更有甚者連牙齒跟脂肪組織也能儲存。在廣告行銷或是新聞報導的推波助瀾下,再生醫學的觀念深植人心,部分生技公司更暗示著幹細胞治療用於癌症治療的可行性或者可期待性,以吸引大眾目光。其實這些治療觀念雖然是走在時代尖端,可惜大多數的技術仍然不成熟,中途夭折者比比皆是,NK細胞治療亦是如此。首先NK細胞治療必須是異體的NK細胞才有機會,自體的NK細胞並無任何療效。在癌症治療方面,目前比較有證據的是治療急性骨髓性白血病的病人,但仍須搭配異體造血幹細胞移植才有根治疾病的機會;在台灣因為部分治療藥物不易取得且價格昂貴,所以病人使用的機會偏低。NK細胞治療在固態性腫瘤上大多是第一期第二期的臨床試驗,效果並不顯著。在未來發展上,首先醫學家們需要進行更多的基礎研究,以了解NK細胞的特性;在應用上如何增加NK細胞在體外培養的數量以及增強其毒殺癌細胞功能仍亟待克服。

 


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