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我該用雙標靶嗎?我該選用T-DM1嗎?抗HER2標靶藥物的深入探討

三軍總醫院血液腫瘤科 戴明燊醫師

隨著醫學研究的進展,特別是乳癌的之診斷與治療甚至預防,近年來,包括化學治療、放射線、荷爾蒙,加上最近盛行之標靶治療及免疫治療,都有突破性的進展。傳統乳癌治療所使用的化學治療藥物如小紅莓、紫杉醇等,雖然在治療乳癌的療效不錯,但此種抗癌毒殺藥物的治療方式,除了對癌細胞形成殺傷外,也會對正常的細胞造成傷害,導致治療後藥物相關副作用的產生。乳癌可以大致分為荷爾蒙陽性、三陰性,以及HER2陽性等三大類,其中,HER2陽性就占了25%,這類病患不在少數。自從15年前HER2基因被發現,其中尤其是HER2陽性對於化療有抗藥性,而且容易復發,患者存活時間很短,整體存活時間遠低於荷爾蒙陽性乳癌。HER2基因的表現是影響乳癌預後重要的因素。這類乳癌細胞,因擁有HER2基因的能力,受到體內癌細胞的HER2基因過多的影響,腫瘤生長速度快、容易轉移復發。HER2陽性乳癌細胞不僅繁殖能力強,對治療藥物也容易有抗藥性,病患即使完成傳統的手術、化學治療、放射線、荷爾蒙治療,癌細胞仍然有較高復發跟轉移的可能。

從HER2標靶治療-Trastuzumab賀癌平(Herceptin) 問世,從轉移的治療逐漸推進到早期乳癌手術後的輔助預防治療,已大幅降低了復發轉移機會。由於國內乳癌患者中,大約每4人就有1人為HER2陽性,而且HER2陽性乳癌患者的預後是比其他乳癌患者還要差的, 以往針對這類轉移性乳癌,不論是第一線,第二線,甚至到第三線藥物治療,均只能維持病情穩定,即使以第一線抗HER2標靶藥物治療,能夠延長疾病無惡化存活期8個月至一年左右的時間,已經算是不錯的結果。然而,目前針對HER2陽性轉移性乳癌患者的治療,已經進展到將現有的抗HER2(如賀癌平、泰嘉錠)與新的抗HER2標靶藥物- 賀疾妥 Pertuzumab雙重結合,並且加上歐洲紫杉醇,這種「雙標靶」加上化療的治療策略,讓患者的疾病無惡化存活期時間拉長到一年半,已成為治療HER2陽性轉移性乳癌的黃金組合。

Pertuzumab為單株抗體,亦屬於HER2受體的抑制劑,防止HER2和其它HER1,HER2,HER3,HER4等受體的聚合,HER2/HER3新標靶藥物「賀疾妥(Pertuzumab)」也是作用在HER2上,但與抗HER2的標靶作用機制不同、結合部位也不相同,它能阻斷HER2的另一邊,避免HER3靠近結合,兩者共同使用可雙面夾殺HER2的信息路徑,抑制癌細胞生長。HER2和HER3二聚體是最強力的致癌接受體配對,阻礙HER2接受體配對,例如HER2:HER3二聚體,可以阻斷腫瘤生長所需的訊號傳遞路徑。因此賀疾妥(Perjeta)和賀癌平(Herceptin)具有互補的作用機轉,一起提供更全面的HER2阻斷,配合化學治療導致更強的腫瘤生長抑制。

抗HER2標靶藥上市前,因為沒有更有效的治療方式,HER2陽性患者不僅轉移、復發風險高,而且預後不佳,存活時間遠比陰性患者要短。自從抗HER2標靶藥出現後,不僅降低HER2陽性早期乳癌近4 成復發風險,使得HER2陽性早期乳癌從預後極差變成預後一般的乳癌。即使HER2陽性乳癌預後,因為HER2標靶治療有了大幅的改善,但是醫界對此成績仍不滿意,持續尋求更有效的治療組合。

如今,隨著新的抗HER2標靶藥問市後,這種「雙標靶抑制 Dual-Blockade」治療的策略,相較於單獨使用抗HER2標靶藥,對於HER2陽性轉移性乳癌有更好的治療效果。面對HER2陽性轉移性乳癌治療仍有其瓶頸,過去 10~15年間,無法突破疾病無惡化存活期12個月、整體存活期也無法突破3年的極限,但隨著「雙標靶抑制」治療的策略,再一次改變HER2陽性轉移性乳癌的治療史。「雙標靶抑制」的作用機轉,有些炸彈雖然投中目標,但卻不見得能夠完全殲滅敵人,如同有些情況單獨使用抗HER2標靶藥,僅能讓腫瘤細胞生長停滯,如果同時使用兩種不同破壞力的炸彈,就能發揮加成雙重破壞的效果,一舉殲滅敵人。這種「雙標靶抑制」治療策略之所以受到矚目,在於它相較於單用抗HER2 標靶配合化療的傳統治療模式,可以發揮更好的雙重夾殺HER2/HER3訊息傳遞路徑的效果。2012年1月在新英格蘭醫學期刊發表了這樣以雙標靶藥物併用化療來治療轉移性乳癌之第三期人體臨床試驗 (CLEOPATRA trial),結果顯示賀癌平加上賀疾妥和化療的治療組能有效延長無惡化存活期 (PFS)從安慰劑組的12.4個月,延長至18.5個月,整體存活率也由37.6個月延長到至少48個月(尚未到達評估終點) (p=0.0008)。

針對HER2陽性轉移性乳癌,將現有的抗HER2與新的抗HER2標靶藥物雙重結合,加上歐洲紫杉醇,可將疾病無惡化存活時間再延長超過半年,存活期也從過去的平均3年,突破至45個月以上,同時有機會在平均6個月的化療後,延長患者無化療時間達一年,為HER2陽性乳癌患者帶來更好的生活品質。     NEOSPHERE臨床試驗結果也顯示HER2陽性患者接受雙標靶藥物的術前輔助治療,能提升病理完全緩解達46%,也將雙標靶合併化療提早於手術前使用。                  

一位4年前僅37歲的女性,診斷時已經是乳癌第三期,而且是棘手的HER2陽性。患者 一開始就接受抗HER2標靶藥合併化學治療,初期治療效果還不錯,但是兩年後,乳癌轉移至肺與骨頭。此時,剛好新的抗HER2標靶藥展開臨床試驗,建議患者可以考慮接受兩種抗HER2「雙標靶」治療的策略,治療效果維持 長達2年,如同兩倍的效果,最重要的是,在治療過程中,幾乎沒有副作用產生,達到預期的治療效果,這就是「雙標靶」藥物第一線使用在陽性轉移性患者的治療成果。      

這項突破性的發展,令醫界相當振奮,對患者來說意義更加重大,「雙標靶搭配化療」已證實是目前治療HER2 陽性轉移性乳癌的有效治療組合。正因為如此,這項新標靶藥物,2012年美國FDA核准上市,3個月後,美國癌症治療指引NCCN Guideline立即進行改版,將兩種抗HER2「雙標靶」治療的策略以最高證據等級,列為HER2陽性轉移性乳癌第一線標準治療,可望協助這類患者爭取更長的存活時間與治療成效。

Pertuzumab 賀疾妥 2013年的上世已經讓HER2陽性的乳癌患者獲得相當不錯的轉移性治療的選擇,然而2014年剛進入台灣市場的T-DM1更加讓這一類的HER2陽性轉移患者,特別是標準藥物Herceptin (trastuzumab) 治療失敗的患者,帶來一個新的希望。T-DM1 (Kadcyla,賀癌寧) 這一個屬於抗體化學藥物複合體 (Antibody-Drug Conjugate) 的藥物,最主要是由原來的標靶治療單株抗體Herceptin (trastuzumab),透過生物科技的技術,鍵結一個linker,並且連接上一個化學毒性治療藥物,透過原來標準藥物Herceptin結合於乳癌細胞上面之HER2接受體,然後透過癌細胞本身天生具有的吞噬作用,把原本連接上的化學治療藥物吞噬入細胞內,就好像是炸彈直接吞入癌細胞肚子裡再引爆,去有效的執行爆炸破壞的任務,無怪乎它能夠產生優異治療效果,縱使癌細胞已經對於Herceptin治療效果不佳,只要乳癌細胞有一定程度的HER2表現,Kadcyla就能夠不負使命達成狙殺癌細胞任務。

有兩個重要的第三期臨床試驗EMILIA及TH3RESA支持T-DM1在現今轉移性乳癌的治療角色。結果顯示出對於過去曾經使用過兩種以上的對抗HER2的治療患者來說,包括Herceptin、Lapatinib、紫杉醇類的化學治療等,選擇使用Kadcyla作為單一治療,會比起目前使用的其他傳統治療來說,顯現出較佳的療效和安全性,也帶來更為延長之整體存活期即更良好之生活品質。

即使這樣如雨後春筍的新藥治療成果上仍然有些許缺憾,癌細胞往往依賴持續活化的腫瘤蛋白(oncoprotein)HER2,進而產生迴饋機制來抑制其他多餘或不必要的信號傳遞路徑,因而造成癌細胞過度依賴此腫瘤蛋白(oncogene addiction),HER2陽性的乳癌細胞常因細胞膜上受體酪胺酸激酶(receptor tyrosine kinase)HER2的過度表現(overexpression)或是其下游抑癌基因的突變而造成致癌訊號傳遞路徑持續活化,雖然目前已有新的HER2標靶治療藥物問世,如:泰嘉錠 (Lapatinib),賀疾妥(Pertuzumab),賀癌寧 (Kadcyla)等,不僅使HER2轉移乳癌得到更好控制,目前進行中之臨床試驗如APHINITY,KAITLIN,也希望這些新的標靶治療能使早期HER2陽性乳癌的預防成效更為提升,以期達到完全治癒的終極目標。乳癌的發生率高,但因醫療不斷地進步,新標靶治療也期望能突破瓶頸,創造乳癌患者無限生機與前景。                     


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