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一般療程(每三週一次)或劑量密集(dose dense每兩週一次)乳癌術後化療之優劣

台北和信醫院 胡涵婷 醫師

醫學史上,乳癌的治療一直隨著對腫瘤生物學認知日深,而不停的演變。單就化學治療的應用而言,從幾近盲目崇拜化療的功效;包括以超高劑量化療合併幹細胞移植來治療轉移性乳癌,以及在早期乳癌廣泛使用術後預防性化學治療,是十幾二十年前常見的乳癌治療模式。如今超高劑量化療合併幹細胞移植已淹沒在歷史洪流裡,而早期乳癌術後需不需要,或值不值得做化療?該做化療時,選什麼藥?多久給一次?幾個療程?這些種種的問題都因著全球的醫生科學家,及熱誠無私的病人積極參與臨床試驗,而逐漸地得到較好的解答。今天的初期乳癌治療比起二十年前較能“微調”到盡量適合每個病人的需要;不僅改善預後。也減少因治療帶來的併發症,是病人的福音,也是醫界應持續努力的目標。

一個目前在歐美國家很常用的初期乳癌術後化療模式,是劑量密集化療(dose dense chemotherapy)。它的理論基礎,及臨床試驗結果,證實比一般療程有效,並且並沒有增加副作用,因此已被廣泛採用超過十年。
一、劑量密集化療的理論基礎

眾所周知的化療副作用之一是骨髓功能的抑制,特別是壽命很短的白血球在化療後,可能降得很低。因此,若不巧有感染疾病,會因為缺乏白血球而病情特別嚴重。骨髓功能一般在化療的第三週開始恢復。所以,多數化療的療程都是每三週一次。初期乳癌術後的治療,是基於可能體內仍有殘餘癌細胞的假設,希望以化療將之殲滅。而癌細胞的增長動力學(cell kinetics)是不會配合骨髓細胞的生長輪迴的。從實驗室裡觀查癌細胞的生長速率,對化學藥物的反應,科學家們歸納出一些重要的理論。這些理論是劑量密集化療療程設計的構想基礎。

Goldie-Coldman 假說:JH Goldie  和AJ Coldman 在1987年發表文章指出腫瘤在化學藥物作用之後,會以一定的速率發展出抗藥的基因突變。腫瘤愈大,基因突變的機會愈高。他們的假說指引了及早使用劑量密集,交替用藥的治療方式,來預防產生大量抗藥細胞株的可能性。

Norton-Simon 假說:R Simon 和 L Norton 提出化療後腫瘤的生長速率可能變得更快的可能性。這是根據有名的 Gompertzian Law of Mortality。Benjamin Gompertz 是一個十八世紀的數學家。他以數學推理提出人口的成長速率起初是指數增長(exponential),然後漸趨緩慢。R Simon 和 L Norton認為腫瘤的成長也符合non-exponential Gompertzian kinetics。因此,在化療後,因腫瘤變小(類似人口成長初期),反而生長速度快。在這個理論基礎下,唯有增加化療劑量密集度,才能有效控制腫瘤。

二、CALGB 9741臨床試驗

過去,探討劑量密集化療是否優於一般化療的臨床試驗設計上都有些缺失,無法真正回答相同劑量的化療,在不同療程下,是否有不同結果的問題。直到1997年發韌的 CALGB 9741臨床試驗,真正使用一樣的化療劑量,來比較不同化療療程間隔的優劣。

這個臨床試驗徴求了約兩千名病人參與,分為四組,探討排序式(sequential),及劑量密集式(dose dense)化療。由於其理論基礎很引人入勝,從1997 年9月至1999 年3月,不到兩年的時間,就徵求到預計的病人數。這些包括一至三期乳癌病人,但主要是有淋巴結轉移的病人。四組治療分別是:1. Adriamycin 60 mg/m2 x 4, Paclitaxel 175 mg/m2 x 4, Cyclophosphamide 600 mg/m2 x4; 每三個星期間隔給藥(共36週)。2. 同1,但每兩個星期間隔給藥(共24週)。3. 同1,但 Adriamycin和 Cyclophosphamide 同時使用(共24週)。4. 同2,但Adriamycin和 Cyclophosphamide 同時使用(共16週)。其中2 和4以預防性G-CSF注射,避免白血球過低。

試驗結果顯示劑量密集化療(每兩週一次)增加無病存活率及總存活率。這些差異尤其在三年後,更加突顯。三年和四年的無病存活率在劑量密集化療組分別是85%,82%;相較於一般化療組的81%,75%,具有統計學上的意義。劑量密集化療的三年總存活率是92%,相較於一般化療90%,也有統計學上的意義。

劑量密集化療完成率與一般療程無異;也就是說,它並不比一般療程辛苦,病人的接受性是不成問題的。更令人意外的是劑量密集化療並沒有增加副作用,反而因為白血球生長激素G-CSF的使用,白血球過低的情形較為少見(33%  vs  6%)。而血癌或骨髓增生不良的機率也並沒有因為例行使用G-CSF而上升。

CALGB 9741的結果在2003年發表於 Journal of Clinical Oncology。腫瘤醫學界普遍認同,使得劑量密集化療 AC-->T成為美國對於高危險群Her-2陰性乳癌病人最常使用的預防性化學治療。

同時, Dr. Larry Norton對腫瘤細胞生長動力學與 Gompertzian kinetics 是相彷的看法也得到肯定。Dr. Larry Norton在隔年(2004)獲頒 David A. Karnofsky Award 。這是美國癌症醫學會American Society of Clinical Oncology (ASCO)的最高榮譽。

三、劑量密集化療臨床應用之優缺點
劑量密集化療相較於一般化療的優點包括:
CALGB 9741已清楚顯示無病存活及總存活的優勢。
病人在較短的時間內完成治療(16週相對於24週,早兩個月做完化療);可以盡快接受後續的放射線治療(乳房局部切除;或乳房全切,但是因為原腫瘤較大,及腋下多淋巴結轉移)及荷爾蒙治療(荷爾蒙受體陽性的病人)。
劑量密集化療相較於一般化療的缺點包括:
需使用G-CSF,費用較高。
病人通常在化療後的第三週,噁心及疲倦的感覺才大致消失。每兩週一次的化療讓她們覺得沒有喘息的機會。
多數病人選擇劑量密集化療,因為希望盡快的結束乳癌治療中最辛苦的化學治療療程。

四、結語
最後,我希望藉此機會一提的是,有關太平洋紫杉醇(taxol)是否對荷爾蒙受體陽性的初期乳癌術後化療療效不彰的問題。這在歐美曾引起一些爭議;起因是在2005年時,回顧式的次族群分析,顯示ACT 似乎對荷爾蒙受體陽性乳癌的無病復發率,沒有顯著的效益。但是2007年San Antonio Breast Cancer Symposium  發表的Worldwide Overview,指出太平洋紫杉醇的臨床效益與荷爾蒙受體是否陽性無關。因此,歐美國家在乳癌術後化療藥物的選擇時,並不會因為荷爾蒙受體陽性或陰性而有區別。而且一般而言,ACT (taxol)是高危險群 Her-2陰性病人最常用的化療。目前台灣的健保不給付太平洋紫杉醇用於荷爾蒙受體陽性的初期乳癌者術後化療,是不符合醫學新知及潮流的。並且,一般而言,紫杉醇(taxotere)的副作用比太平洋紫杉醇多,病人使用紫杉醇較為辛苦。在此呼籲健保局能從新檢視各項化療給付標準。


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